Definitie:
Medicamentele antineoplazice, numite si medicamente anticanceroase reprezinta orice medicament care este eficient in tratamentul bolilor maligne sau canceroase.
Exista mai multe clase majore de medicamente anticancer. Acestea includ agenti de alchilare, antimetaboliti, produse naturale si hormoni. In plus, exista o serie de medicamente care nu se incadreaza in aceste clase, dar care demonstreaza activitate anticanceroasa si, prin urmare, sunt utilizate in tratamentul bolilor maligne.
Termenul de chimioterapie este adesea echivalat cu utilizarea medicamentelor anticanceroase, desi se refera mai precis la utilizarea compusilor chimici pentru a trata cancerul in general.
Clasificare in functie de mecanismul de actiune:
1. Agenti alchilanti
- Altretamina, Bendamustina, Busulfan, Carmustina, Clorambucil, Ciclofosfamida, Dacarbazina, Ifosfamida, Lomustine, Lurbinectedina, Mecloretamina, Melfalan, Procarbazina, Streptozocina, Temozolomida, Tiotepa, Trabectedin
- Complexe cu platina: Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin
2. Antibiotice, citotoxice
Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitomicina, Mitoxantrona, Plicamicina, Valrubicina
3. Antimetaboliti
- Antifolati: metotrexat, pemetrexed, pralatrexat, trimetrexat
- Analogi de purina: azatioprina, cladribina, fludarabina, mercaptopurina, tioguanina
- Analogi de pirimidina: Azacitidina, Capecitabina, Citarabina, Decitabina, Floxuridina, Fluorouracil, Gemcitabina, Trifluridina/Tipracil
4. Modificatori ai raspunsului biologic
Aldesleukin (IL-2), Denileukin Diftitox, Interferon Gamma
5. Inhibitori ai histonei deacetilazei
Belinostat, Panobinostat, Romidepsin, Vorinostat
6. Agenti hormonali
- Antiandrogeni: Abiraterona, Apalutamida, Bicalutamida, Ciproterona, Enzalutamida, Flutamida, Nilutamida
- Antiestrogeni (inclusiv inhibitori de aromataza): anastrozol, exemestan, fulvestrant, letrozol, raloxifen, tamoxifen, toremifen
- Analogi ai hormonilor de eliberare a gonadotropinei: Degarelix, Goserelin, Histrelin, Leuprolide, Triptorelin
- Hormoni peptidici: lanreotida, octreotida, pasireotida
7. Anticorpi monoclonali
Alemtuzumab, Atezolizumab, Avelumab, Bevacizumab, Blinatumomab, Brentuximab, Cemiplimab, Cetuximab, Daratumumab, Dinutuximab, Dostarlimab, Durvalumab, Elotuzumab, Gemtuzumab, Inotuzumab Ozogamicin, Ipilimumab Ozogamicin, Ipilimumab Pastizumab, Mogammumatumatub, Mogammatumatumab, Mogammatumatumab, Mogammatumatumb Pertuzumab, Ramucirumab, Rituximab, Tositumomab, Trastuzumab
8. Inhibitori de proteinkinaze
Abemaciclib, Acalabrutinib, Afatinib, Alectinib, Alpelisib, Axitinib, Binimetinib, Bortezomib, Bosutinib, Brigatinib, Cabozantinib, Carfilzomib, Ceritinib, Cobimetinib, Copanlisib, Crizotinib, Dabrafenib, Dacomitinib, Entinib, Erfinibsib, Entinib, Entifinib, Erfinib, Ent. Fedratinib, Futibatinib, Gefitinib, Gilteritinib, Glasdegib, Ibrutinib, Idelalisib, Imatinib, Infigratinib, Ivosidenib, Ixazomib, Lapatinib, Larotrectinib, Lenvatinib, Lorlatinib, Midostaurin, Neratinib, Niratinib, Petulinib, Pazinibtinib, Olatinib, Niloparinib, Pazinib, Pazinib, Pazoparinib, Olatinib Ponatinib, Regorafenib, Ribocicib, Rucaparib, Ruxolitinib, Selumetinib, Sonidegib, Sorafenib, Sunitinib, Talazoparib, Trametinib, Vandetanib, Vemurafenib, Vismodegib, Zanubrutinib
9. Taxani
Cabazitaxel, Docetaxel, Paclitaxel
10. Inhibitori ai topoizomerazei
Etoposid, Irinotecan, Teniposid, Topotecan
11. Alcaloizi din Vinca
Vinblastina, Vincristina, Vinorelbina
12. Cu mecanism divers
Asparaginaza (Pegaspargaza), Bexaroten, Eribulin, Everolimus, Hidroxiuree, Ixabepilona, Lenalidomida, Mitotan, Omacetaxina, Pomalidomida, Tagraxofusp, Telotristat, Temsirolimus, Talidomida, Venetoclax
Efecte farmacologice si Reactii adverse:
1. Agenti alchilanti
Actiune farmacologica si mecanism de actiune: Agentii de alchilare sunt o clasa de medicamente antineoplazice sau anticancerigene care actioneaza prin inhibarea transcriptiei ADN-ului in ARN si prin urmare oprirea sintezei proteinelor. Agentii de alchilare inlocuiesc atomii de hidrogen cu gruparile alchil de pe ADN, ducand la formarea de legaturi incrucisate in cadrul lantului de ADN si astfel rezultand efecte citotoxice, mutagenice si carcinogene. Aceasta actiune are loc in toate celulele, dar agentii de alchilare au efectul lor principal asupra celulelor cu diviziune rapida, care nu au timp pentru repararea ADN-ului. Celulele canceroase sunt printre cele mai afectate, deoarece sunt printre celulele cu cea mai rapida diviziune.
Efecte secundare si toxicitate: Cu toate acestea, celulele hematopoetice, reproductive si endoteliale se divid rapid, ceea ce explica efectele secundare comune ale agentilor alchilanti: anemie, pancitopenie, amenoree, spermatogeneza afectata, afectarea mucoasei intestinale, alopecie si risc crescut de malignitate. Rezultatul final al procesului de alchilare are ca rezultat interpretarea gresita a codului ADN si inhibarea sintezei ADN, ARN si proteine si declansarea mortii celulare programate (apoptoza) in celulele tumorale cu proliferare rapida.
Agentii de alchilare au toti toxicitati majore mai ales pentru maduva osoasa si tractul gastrointestinal. S-a demonstrat ca majoritatea agentilor cauzeaza cresteri tranzitorii ale aminotransferazelor serice la o proportie de pacienti. Mai multi agenti de alchilare au fost, de asemenea, implicati in cauzarea de cazuri rare de leziuni hepatice acute idiosincratice, aparente clinic, care sunt de obicei colestatice si cel mai bine descrise pentru temozolomida, ciclofosfamida si clorambucil, probabil pentru ca acesti agenti sunt utilizati cel mai frecvent si pot fi administrati oral pe o perioada prelungita. Este important ca agentii de alchilare pot provoca, de asemenea, sindrom de obstructie sinusoidala (boala veno-ocluziva) atunci cand sunt administrati in doze mari si hiperplazie regenerativa nodulara atunci cand sunt administrati pe perioade prelungite. Aceste ultime doua efecte hepatice sunt de obicei legate de doza si pot fi datorate toxicitatii directe.
2. Antibiotice citotoxice
Actiune farmacologica si mecanism de actiune: Cativa compusi naturali cu activitate antibiotica au, de asemenea, activitate antitumorala puternica si au fost dezvoltati ca agenti anticancerigeni. Aceste antibiotice citotoxice sunt adesea grupate impreuna, chiar daca au mecanisme de actiune diverse, indicatii foarte diferite, o serie de eficacitati si toxicitati distincte.
Efecte secundare si toxicitate: Majoritatea antibioticelor citotoxice utilizate in chimioterapia cancerului au fost implicate in cazuri de leziuni hepatice induse de medicamente, in general asociate cu utilizarea de doze mari, fie cu leziuni hepatocelulare directe, fie cu sindrom de obstructie sinusoidala (din cauza lezarii directe a celulelor sinusoide). Deoarece sunt de obicei utilizate in combinatie cu alti agenti antineoplazici, este adesea dificil de identificat care este responsabil pentru leziunea hepatica.
3. Antimetaboliti
Efecte farmacologice si mecanism de actiune: Analogii de pirimidina, utilizati ca agenti antineoplazici, sunt un grup divers de agenti cu structuri similare, dar mecanisme de actiune, activitati si spectre de activitate oarecum diferite. Acesti agenti sunt analogi nucleozidici si sunt considerati antimetaboliti, interferand sau concurand cu trifosfatii nucleozidici in sinteza ADN-ului sau ARN-ului sau ambelor. Analogii citozinei (azacitidina, decitabina, citarabina, gemcitabina) si uracilului (fluorouracil, floxuridina, capecitabina) demonstreaza o serie de activitate antineoplazica pe modele celulare si animale. Azacitidina si decitabina au actiuni unice prin faptul ca blocheaza sau scad metilarea citozinei si, astfel, provoaca hipometilarea ADN-ului si cresterea expresiei genelor. Deoarece unele tipuri de cancer sunt marcate de hipermetilarea genelor supresoare tumorale, azacitidina si decitabina au un potential pentru activitate anticanceroasa specifica in aceste conditii. Acesti doi agenti sunt utilizati predominant in terapia mielodisplaziei.
In contrast, fluorouracilul (5-FU) si floxuridina (FUDR) au o activitate antineoplazica mai tipica si sunt agenti importanti in regimurile pentru mai multe tumori solide. Capecitabina este un promedicament al fluorouracilului disponibil pe cale orala si are activitate impotriva unui spectru similar de cancere cu fluorouracilul. Citarabina si gemcitabina sunt analogi de citozina, dar sunt utilizate in diferite forme de cancer, citarabina pentru leucemii si limfoame si gemcitabina in chimioterapia tumorilor solide.
Efecte adverse si toxicitate: Toti analogii de pirimidina au un anumit grad de potential hepatotoxic direct. In dozele si regimurile de uz curent, aceasta hepatotoxicitate este in general usoara si se manifesta doar prin cresteri frecvente, usoare si tranzitorii ale aminotransferazelor serice. Pentru multi dintre acesti agenti, totusi, au fost descrise leziuni hepatice mai evidente clinic, in special pentru fluorouracil si citarabina.
Fluorouracilul, atunci cand este administrat in doze mari, poate induce aparitia rapida a hiperamoniemiei si a comei. Desi acest sindrom este probabil mediat de disfunctia hepatica, este in general rapid reversibil si nu este asociat cu icter sau leziuni hepatice acute.
Un al doilea tipar unic de leziune apare cu perfuziile de floxuridina in arterele hepatice, care pot provoca cicatrici si inflamatii ale vezicii biliare si ale cailor biliare manifestate prin colecistita acuta, acalculoasa sau prin stricturi biliare severe, de grad inalt. Fluorouracilul poate provoca, de asemenea, leziuni biliare si stricturi, dar mult mai putin frecvent (in general la <1% dintre pacientii tratati) decat floxuridina (care apare la 5% pana la 25%).
4. Anticorpi monoclonali
Actiune farmacologica si mecanism de actiune: Anticorpii monoclonali sunt imunoglobuline care au un grad ridicat de specificitate (monospecificitate) pentru un antigen sau epitop. Anticorpii monoclonali sunt de obicei derivati dintr-o clona a celulelor plasmatice umane maligne producatoare de anticorpi.
Multi dintre anticorpii monoclonali initiali utilizati in medicina clinica au fost agenti imunomodulatori cu activitate impotriva celulelor imune specifice, precum limfocitele CD4 sau CD3, care sunt importante in patogenia respingerii dupa transplantul de organe solide. Ulterior, au fost preparati anticorpi monoclonali impotriva citokinelor specifice (anti-citokine), despre care se credea ca joaca un rol in deteriorarea celulelor si tesuturilor in bolile mediate imunologic, cum ar fi artrita reumatoida, spondilita alchilozanta, boala inflamatorie intestinala, scleroza multipla si psoriazisul, printre altele. In plus, au fost dezvoltati anticorpi monoclonali terapeutici, care vizeaza blocarea sau inhibarea activitatii unor enzime specifice, transportatori de suprafata celulara sau molecule de semnalizare si au fost utilizati in chimioterapia cancerului si pentru tratarea infectiilor virale severe. Utilizarea anticorpilor monoclonali se extinde in prezent la terapia altor afectiuni severe, nemaligne, inclusiv astmul, dermatita atopica, migrenele, hipercolesterolemia, osteoporoza, bolile bacteriene (cum ar fi antraxul) si infectiile virale (cum ar fi COVID-19). Astfel, anticorpii monoclonali terapeutici nu se incadreaza intr-o singura clasa si au utilizari terapeutice multiple. Incepand cu 2022, mai mult de 80 de anticorpi monoclonali terapeutici au fost aprobati pentru utilizare in Statele Unite.
Reactii adverse si toxicitate: Anticorpii monoclonali sunt in general bine tolerati. Deoarece sunt proteine mari (de obicei de 150-200.000 daltoni) necesita administrare parenterala, adesea intravenoasa. Metabolizarea proteinelor nu genereaza intermediari toxici si, prin urmare, este putin probabil ca anticorpii monoclonali sa produca leziuni hepatice prin producerea de metaboliti toxici. Pe de alta parte, peptidele care sunt generate de metabolismul proteinei administrate exogen pot fi prezentate in cele din urma ca epitopi straini si pot genera un raspuns imun. In plus, efectul primar al anticorpului monoclonal poate genera un raspuns imun sau de alta natura, care duce la o leziune hepatica mediata imun. In cele din urma, anticorpii monoclonali care suprima sistemul imunitar pot provoca reactivarea infectiilor latente, inclusiv tuberculoza, herpes simplex, varicela zoster (zona zoster) si hepatita B.
Dintre anticorpii monoclonali care au fost utilizati in medicina clinica, doar cativa au fost legati de leziuni hepatice induse de medicamente si, in multe situatii, cauza evenimentului advers hepatic este adesea neclara. Anticorpii monoclonali legati cel mai clar de leziunile hepatice induse de medicamente includ anticorpii anti-TNF, cum ar fi infliximab, adalimumab, certolizumab si golimumab si anticorpi anti-CTLA4, cum ar fi ipilimumab; anti-PD1, cum ar fi ipilimumab, cemiplimab, dostarlimab, nivolumab si pembrolizumab si anti-PD-L1, cum ar fi atezolizumab, avelumab si durvalumab si la anticorpi anti-CD20, cum ar fi rituximab, ofatumumab si tositumomab. Leziunile hepatice cauzate de aceste produse sunt de obicei atribuite inducerii autoimunitatii sau modularii imune si reactivarii hepatitei B.
Datorita specificitatii lor fine, anticorpii monoclonali pot fi utilizati si pentru a directiona agenti terapeutici mai conventionali catre anumite organe, tesuturi sau celule. Mai multi conjugati de anticorpi monoclonali au a fost dezvoltati, in mare parte, in terapia cancerului, medicamentul conjugat fiind un agent antineoplazic sau citotoxic. Cinci astfel de agenti sunt gemtuzumab ozogamicin, brentuximab vedotin, trastuzumab emtansine, inotuzumab ozogamicin si moxetumomab pasudotox. Aceste produse combina un anticorp monoclonal cu un inhibitor de microtubuli (ozogamicin, vedotin, emtansina, pasudotox). Acesti agenti au fost asociati cu cresteri ale enzimelor serice in timpul terapiei si mai multi au fost legati de afectarea vasculara hepatica, sindromul de obstructie sinusoidala si hiperplazia regenerativa nodulara. Aceste forme de hepatotoxicitate se datoreaza probabil conjugatului mai degraba decat anticorpului monoclonal.
5. Inhibitori de protein kinaze
Efecte farmacologice si mecanism de actiune: Inhibitorii kinazei sunt un grup mare de agenti antineoplazici care vizeaza in mod specific proteinkinazele care sunt modificate in celulele canceroase si care reprezinta o parte din cresterea lor anormala. Protein kinazele sunt proteine intracelulare si de suprafata celulara omniprezente care joaca roluri critice in caile de semnalizare celulara implicate in metabolism, raspunsuri la leziuni, adaptare, crestere si diferentiere. Genomul uman are peste 500 de proteine kinaze si pot fi clasificate ca tirozina, serina-teonina sau nespecifice (ambele), pe baza specificitatii lor de aminoacizi.
Proteinkinazele pot fi implicate in mod specific in cresterea, proliferarea si diferentierea celulelor, iar mutatiile pot duce la cresterea si proliferarea nereglementata, care este tipica celulelor canceroase. Aceste proteine kinaze mutante reprezinta o tinta pentru agentii anticancer.
Reactii adverse si toxicitate: Toxicitatea lor se refera adesea la activitatea in afara tinta, fie la kinaza nemutata, fie la kinazele normale strans inrudite. Unii inhibitori de kinaza au fost legati de cazuri de leziuni hepatice rare si idiosincratice, care pot fi hepatocelulare sau colestatice si sunt de obicei autolimitate, dar pot fi fatale.
6. Taxani
Actiune farmacologica si mecanism de actiune: Taxanii sau taxoizii sunt un grup strans inrudit de agenti antineoplazici care au un mecanism unic de actiune ca inhibitori ai mitozei si care sunt utilizati pe scara larga in terapia cancerelor ovariene, de san, plamani, esofagiene, de prostata, vezica si cap si gat. Trei taxani sunt in uz clinic, paclitaxel, docetaxel si cabazitaxel. Taxanii sunt similari cu alcaloizii vinca prin faptul ca se leaga de tubulina si provoaca inhibarea mitozei. Cu toate acestea, taxanii se leaga la un alt loc decat alcaloizii vinca si provoaca inhibarea mitozei prin prevenirea degradarii microtubulilor, mai degraba decat prin prevenirea asamblarii lor. Cei trei taxani sunt toti administrati intravenos, de obicei la fiecare 1 pana la 3 saptamani.
Reactii adverse si toxicitate: Taxanii au multe efecte secundare si pot fi asociati cu cresteri ale enzimelor serice in timpul tratamentului si, rar, cu leziuni hepatice evidente clinic. Putinele raportari de cazuri de leziuni hepatice acute asociate cu taxani (in mare parte docetaxel, dar si paclitaxel) au aparut la pacienti cu reactii acute de hipersensibilitate la perfuzie. Leziunea hepatica variaza ca severitate, dar poate fi grava si poate duce la insuficienta hepatica acuta si deces.
7. Inhibitori ai topoizomerazei
Actiune farmacologica si mecanism de actiune: Topoizomeraza I si II sunt enzime gazda normale care se gasesc in nucleul celulelor de mamifere si sunt necesare pentru replicarea normala a ADN-ului si diviziunea celulara. Activitatea topoizomerazei este crescuta in special in celulele cu diviziune rapida si in celulele canceroase. Reprezinta o tinta adecvata, dar neselectiva pentru terapia anticancer.
Inhibitorii topoizomerazei in uz curent includ irinotecan si topotecan, inhibitori ai topoizomerazei I, si etoposida si tenipozida, inhibitori ai topoizomerazei II. Toti cei patru agenti sunt analogi semisintetici ai toxinelor naturale care au fost identificate initial in plante. Toate cele patru sunt administrate parenteral, de obicei in combinatie cu alti agenti antineoplazici in cicluri de la fiecare 3 pana la 4 saptamani.
Reactii adverse si toxicitate: Principalele tipuri de toxicitate care limiteaza doza inhibitorilor topoizomerazei sunt in mare parte hematologice (neutropenie, anemie, trombocitopenie) si gastrointestinale (diaree, greata). In timp ce cresterile enzimelor serice nu sunt neobisnuite in cazul regimurilor chimioterapeutice care includ inhibitori de topoizomeraza, leziunea hepatica aparenta clinic este mai putin frecventa.
Irinotecanul si topotecanul sunt derivate din camptotecine, compusi citotoxici care au fost izolati initial din scoarta arborelui chinezesc, Camptotheca acuminata. Acesti agenti se leaga de complexul ADN-topoizomeraza I si impiedica resigilarea ADN-ului, ceea ce duce la moartea celulelor. Odata ce mecanismul de toxicitate al camptotecinelor a fost elucidat, au fost produsi analogi mai solubili si mai putin toxici. Irinotecanul si topotecanul sunt doi derivati ai camptotecinei utilizati in prezent si sunt utilizati ca terapii adjuvante pentru cancerul avansat colorectal, ovarian si pulmonar cu celule mici.
Etoposida si teniposida sunt derivati semisintetici din extracte din planta americana de mandragora sau Mayapple (Podophyllum peltatum) si se leaga de topoizomeraza II si ADN, inhiband replicarea ADN-ului si moartea celulara. Acesti agenti sunt utilizati in prezent ca terapii adjuvante pentru cancerul pulmonar cu celule mici si testicular avansat (etoposid, numit initial VP-16) si pentru leucemia acuta la copii si tumorile cerebrale maligne (tenipozida, VP-26).
7. Alcaloizi din Vinca
Alcaloizii vinca includ vincristina, vinblastina si vinorelbina, care sunt agenti antineoplazici importanti utilizati in multe regimuri chimioterapeutice pentru o mare varietate de cancere. In ciuda activitatii lor citotoxice impotriva celulelor canceroase, alcaloizii din vinca au fost rareori implicati in cauzarea unei leziuni hepatice acute aparente clinic.
Actiune farmacologica si mecanism de actiune:
Alcaloizii din vinca sunt agenti antineoplazici care actioneaza prin legarea de tubulina intracelulara, subunitatea proteica de baza a microtubulilor care sunt importanti in diverse
procese celulare, inclusiv mitoza si diviziunea celulara. Alcaloizii vinca inhiba diviziunea celulara prin blocarea mitozei; ele inhiba, de asemenea, sinteza de purine si ARN, provocand moartea celulelor cu diviziune rapida.
Vincristina si vinblastina au devenit componente majore ale multor regimuri combinate anticancer , utilizat in special in tratamentul leucemiei acute, bolii Hodgkin si a altor limfoame, diverse sarcoame, tumori Wilms, neuroblastom si cancer de san si plaman. Vinorelbina a avut o utilizare mai restransa si este aprobata numai pentru cancerul pulmonar fara celule mici. Alcaloizii vinca sunt administrati intravenos, de obicei la intervale de una sau doua saptamani in cicluri cu alti agenti antineoplazici.
Reactii adverse si toxicitate: Efectele secundare sunt frecvente si includ greata, varsaturi, oboseala, cefalee, ameteli, neuropatie periferica, raguseala, ataxie, disfagie, retentie urinara, constipatie, diaree, suprimare a maduvei osoase, alopecie si flebita la locul perfuziei. Evenimentele adverse mai putin frecvente, dar potentiale severe includ neutropenie severa, sangerare, neuropatie periferica, toxicitate pulmonara, reactii de hipersensibilitate si toxicitate embrio-fetala.
In ciuda faptului ca sunt citotoxici pentru celulele canceroase si metabolizati activ de catre ficat, alcaloizii vinca au fost doar rareori asociati cu toxicitate hepatica semnificativa. Atunci cand sunt administrati singuri, alcaloizii vinca sunt asociati cu cresteri tranzitorii si asimptomatice ale nivelurilor serice de aminotransferaze la 5% pana la 10% dintre pacienti. Cu toate acestea, leziunea hepatica aparenta clinic atribuita alcaloizilor vinca a fost rara si nu este bine definita. Atat vincristina, cat si vinblastina pot creste riscul de sindrom de obstructie sinusoidala, cunoscut si sub denumirea de boala venoocluziva a ficatului, cauzata de radiatii, dactinomicina sau agenti alchilanti, dar nu atunci cand sunt administrate singure. In aceste situatii, riscul aparitiei sindromului de obstructie sinusoidala este mai mare cu doze mai mari de radiatii, dactinomicina sau ciclofosfamida si varsta mai mica (la copii).
Scorul de probabilitate, vincristina: C (cauza rara probabila a leziunii hepatice aparente clinic).
Scorul de probabilitate, vinblastina: E* (cauza rara nedovedita, dar suspectata a leziunii hepatice aparenta clinic)
Scorul de probabilitate, vinorelbina: E* (cauza rara nedovedita, dar suspectata a leziunii hepatice aparenta clinic).
Bibliografie:
Antineoplastic Agents, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Anticancer drug, Britannica official website
Vinca Alkaloids, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Topoisomerase Inhibitors, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Alkylating Agents, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Cytotoxic Antibiotics, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Pyrimidine Analogues, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Monoclonal Antibodies, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Protein Kinase Inhibitors, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Taxanes, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012, LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury
Autor: Farmacist Marza Andreea Simona
Favorite
Cosul meu
Cumpara 
