Antiosteoporotice- Bifosfonati (grupa medicament)

Definitie:

Bifosfonatii definesc o clasa de medicamente larg indicate inca din anii 1990 pentru a trata osteoporoza atat la barbati, cat si la femei. Eficacitatea lor in tratarea osteoporozei si a altor afectiuni este legata de capacitatea lor de a inhiba resorbtia osoasa.

Indicatii terapeutice:

Indicatiile aprobate de FDA pentru bifosfonati includ tratamentul osteoporozei la femeile aflate in postmenopauza, osteoporoza la barbati, osteoporoza indusa de glucocorticoizi, hipercalcemia malignitatii, boala Paget a osului si afectiunile maligne cu metastaze osoase.
Indicatiile neaprobate de FDA includ tratamentul osteogenezei imperfecte la copii, precum si la adulti si prevenirea osteoporozei induse de glucocorticoizi.

Mecanism de actiune:

Bifosfonatii au o structura similara cu pirofosfatul nativ si se impart in doua grupe:
- bifosfonati care contin azot: alendronat, risedronat, ibandronat, pamidronat si acid zoledronic
- bifosfonati care nu contin azot: etidronat, clodronat si tiludronat
Toti bifosfonatii inhiba resorbtia osoasa prin atasarea la locurile de legare a hidroxiapatitei de pe os, in special in zonele cu resorbtie activa. Pe masura ce osteoclastele resorb osul, bifosfonatul incorporat in os este eliberat si afecteaza capacitatea osteoclastelor de a continua resorbtia osoasa.
Bifosfonatii care contin azot functioneaza prin inhibarea farnesil pirofosfat sintazei care este importanta in promovarea atasarii osteoclastelor la os. Ca urmare, osteoclastul se detaseaza de suprafata osoasa, inhiband astfel resorbtia osoasa.
Bifosfonatii care nu contin azot, pe de alta parte, sunt metabolizati in interiorul celulei la substraturi care inlocuiesc fragmentul pirofosfat terminal al adenozin trifosfat, formand o molecula nefunctionala care concureaza cu adenozin trifosfat in metabolismul energetic al celulei. Aceasta situatie initiaza apoptoza (fenomenul de moarte celulara) osteoclastelor, care, la randul sau, duce la o scadere generala a degradarii osoase.
Bifosfonatii care contin azot sunt agenti antiresorbtivi mult mai puternici decat bifosfonatii care nu contin azot. De asemenea, bifosfonatii care nu contin azot au un potential ridicat de a inhiba mineralizarea osoasa si pot provoca osteomalacie. Din acest motiv, ei nu mai sunt utilizati pe scara larga.

Eficacitatea bifosfonatilor

Toti bifosfonatii imbunatatesc densitatea minerala osoasa la femeile aflate in postmenopauza cu osteoporoza. Alendronatul, risedronatul si acidul zoledronic scad riscul de aparitie a fracturilor la nivelul coloanei vertebrale, la nivelul soldurilor si la nivelul altor structuri osoase nevertebrale. Nu s-a demonstrat in mod constant ca ibandronatul reduce riscul de fracturi de sold.

Alendronat: reduce riscul de fractura vertebrala cu aproximativ 50%, fracturile de sold si alte fracturi nevertebrale cu aproximativ 30%.
Risedronat: reduce fracturile vertebrale si nevertebrale cu aproximativ 40%.
Acid zoledronic: reduce riscul de fractura vertebrala cu aproximativ 70%, fracturile de sold si alte fracturi nevertebrale cu aproximativ 35%.
Ibandronat: Reduce fracturile vertebrale cu aproximativ 50%. Nicio reducere a riscului de fracturi nonvertebrale.

Efecte adverse:

Bifosfonatii sunt in general bine tolerati, majoritatea efectelor adverse nefiind severe. Exista rapoarte privind unele efecte adverse grave la utilizarea bifosfonatilor, dar acestea sunt extrem de rare.

1. Efecte adverse gastrointestinale

Toti bifosfonatii orali sunt corelatii cu efecte adverse ale tractului gastrointestinal superior, inclusiv refluxul gastrointestinal, esofagita, ulcerul esofagian/gastric si gastrita. Efectele secundare gastrointestinale sunt cel mai frecvent motiv pentru intreruperea administrarii bifosfonatilor orali. Riscul creste la pacientii care administreaza concomitent AINS. Administrarea corecta a bifosfonatilor orali poate ajuta la reducerea riscului acestor reactii adverse gastrointestinale. Medicii trebuie sa evite bifosfonatii orali la pacientii care prezinta un risc mai mare de aparitie a acestor reactii adverse gastrointestinale, inclusiv la cei care nu pot sta in picioare cel putin 30 de minute dupa administrarea bifosfonatului si la pacientii cu tulburari esofagiene, cum ar fi acalazia, strictura esofagiana, Esofagul Barrett si varicele esofagiene si pacientii care au suferit bypass gastric. Riscul de reactii adverse gastrointestinale superioare poate fi usor mai mic la risedronat comparativ cu alendronat. Alte reactii adverse gastrointestinale includ dureri abdominale, diaree, si constipatie, care poate aparea la pana la 5% dintre pacienti.

2. Reactii adverse la administrarea in perfuzie

Bifosfonatii intravenosi au asocieri cu o reactie de faza acuta/perfuzie caracterizata prin simptome asemanatoare gripei, febrei, mialgii, artralgii si dureri de cap in decurs de 1 pana la 3 zile de la perfuzie. Simptomele raspund de obicei la acetaminofen sau AINS si se rezolva in cateva zile. Riscul de reactie de faza acuta este cel mai mare la prima perfuzie de bifosfonat intravenos (pana la 30%), iar riscul scade semnificativ cu dozarea ulterioara (mai putin de 7%). Aceasta reactie de faza acuta/perfuzie este de obicei usoara si autolimitata si nu necesita intreruperea terapiei intravenoase cu bifosfonati.

3. Hipocalcemie

Hipocalcemia tranzitorie este o problema frecventa, secundara administrarii de bifosfonati, iar incidenta poate fi de pana la 18%. Hipocalcemia severa este insa rara. Hipocalcemia este mai frecventa, secundara bifosfonatilor intravenosi, iar la pacientii cu o deficienta de vitamina D netratata, hipocalcemie, aport scazut de calciu si hipoparatiroidism. Deficitul de calciu si vitamina D necesita o corectie inainte de a initia terapia cu bifosfonati, in special bifosfonatii intravenos.

4. Artralgie si Mialgie

Durerile osoase, articulare si musculare pot aparea in timpul tratamentului cu bifosfonati. Simptomele sunt rare, cu o incidenta mai mica de 5%. Simptomele sunt de obicei usoare, desi au existat raportari de durere severa. Debutul durerii musculo-scheletice poate aparea in cateva zile, doi ani de la inceperea tratamentului cu bifosfonati si poate sa nu se rezolve intotdeauna complet dupa intreruperea tratamentului cu bifosfonati.

5. Efecte adverse oculare

Reactii adverse oculare rare, inclusiv uveita, conjunctivita si sclerita, au fost raportate la toti bifosfonatii. Incidenta este rara (mai putin de 1%).

6. Fracturi atipice de femur

Un alt efect advers rar, dar grav, al bifosfonatilor este fractura femurala atipica, care implica de obicei diafiza sau regiunea subtrohanterica a femurului.  Incidenta este de 3,2 pana la 50 de cazuri la 100.000 de persoane, iar riscul creste odata cu durata expunerii la bifosfonati. Fracturile atipice de femur nu sunt de obicei observate in primii cinci ani de tratament cu bifosfonati, majoritatea cazurilor fiind raportate dupa mai mult de sapte ani de tratament cu bifosfonati. Simptomele initiale sunt durere surda in zona inghinala. Administrarea bifosfonatilor trebuie intrerupta la pacientii care sufera o fractura atipica de femur la un picior. Daca medicamentul nu este oprit, acesti pacienti prezinta un risc mai mare de a dezvolta fractura atipica de femur si la celalalt picior. Intreruperea tratamentului cu bifosfonati este asociat cu o scadere a acestui risc. 

7. Osteonecroza maxilarului

Unul dintre cele mai severe efecte adverse este osteonecroza maxilarului legata de bifosfonati. Cele mai multe cazuri de au aparut la pacienti cu mielom multiplu si cancer de san tratati cu doze mari de bifosfonati intravenos. De asemenea, a fost raportata la pacientii care iau bifosfonati pentru osteoporoza, cu o incidenta de aproximativ 1 din 10.000 pana la 1 din 100.000. Factorii de risc includ utilizarea de bifosfonati intravenos, doze mai mari si durata prelungita de expunere, boli dentare preexistente, implanturi dentare, extractie dentara si proteze dentare prost adaptate. Utilizarea glucocorticoizilor si a terapiei anticanceroase, antecedentele de diabet, fumatul si cancerul pot fi alti factori de risc.

Contraindicatii:

- Istoric de hipersensibilitate la bifosfonat
- Hipocalcemie
- Boala cronica de rinichi cu o rata de filtrare glomerulara mai mica de 30 pana la 35 ml/min
- Afectiuni esofagiene precum acalazie, strictura esofagiana, varice esofagiene, esofag Barrett, incapacitatea de a sta sau sta in picioare cel putin 30 de minute, antecedente de chirurgie bariatrica .
- Antecedente de fractura atipica de femur secundara la bifosfonati
- Antecedente de osteonecroza a maxilarului secundara bifosfonatilor

Bibliografie:

Kavitha Ganesan; Amandeep Goyal; Douglas Roane, Bisphosphonate, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan, National Library of  Medicine official website

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona