Proteomul si aplicatiile sale in domeniul medical (informatii utile)

                                                                                                                                                                                                      Sursa foto: bitesizebio.com

Ce este proteomul?

Proteomul reprezinta setul complet de proteine produse in cadrul unui organism, sistem sau intr-un context biologic. Proteinele sunt produse in cantitati diferite, in momente diferite, in functie de necesitatile organismului si de modul de interactiune cu alte proteine din interiorul celulelor.

Termenul de proteom a fost prezentat pentru prima data in 1994. De atunci, cercetarea proteomica a devenit un domeniu cheie al biologiei celulare, ducand la identificarea a numeroase modificari toxice dependente de procese oxidative (numite efecte nocive oxidative), identificarea factorilor de stres oxidativ si a potentialelor solutii terapeutice. Cercetarile sunt inca in desfasurare si ofera noi informatii despre rolul proteomului sanatos sau despre deteriorarea acestuia.

Ce studiaza proteomica?

Proteomica este stiinta care se ocupa cu studiul pe scara larga al proteomului. Ne putem referi, de exemplu, la proteomul unei specii sau la proteomul unui organ. Proteomul nu este constant, difera de la celula la celula si se modifica in timp. 

Proteomica este folosita pentru a investiga:
- cand si unde sunt exprimate proteinele
- ratele de producere a proteinelor
- procesele de modificare suferite de proteine
- migrarea proteinelor intre compartimentele subcelulare
- implicarea proteinelor in procesele metabolice
- modul in care proteinele interactioneaza intre ele

 
Care sunt aplicatiile proteomicii?

Proteomica poate oferi informatii biologice semnificative pentru mai multe probleme biologice, cum ar fi:
- care proteine interactioneaza cu o anumita proteina de interes (de exemplu, o anumita proteina supresoare de tumori)
- care proteine sunt localizate intr-un compartiment subcelular (de exemplu, in membrana celulara)
- care proteine sunt implicate intr-un anumit proces biologic (de exemplu, ritmul circadian)

In era postgenomica, proteomica este un domeniu de cercetare in crestere rapida, care devine din ce in ce mai important. De exemplu, proteomica este aplicata pe scara larga in studiul proteinelor implicate in carcinogeneza, precum si pentru a descoperi biomarkeri pentru uz clinic. Markerii bolii sunt utilizati pe scara larga pentru screening, diagnostic, stadializare, prognostic, monitorizare a raspunsului la tratament si detectarea bolilor recurente.

Proteomica in dermatologie

O  tendinta ascendenta a numarului de publicatii legate de proteomica utilizata in bolile de piele a crescut brusc in ultimii ani, atingand un varf in 2021. Domeniile cele mai actualei asupra carora se concentreaza sunt cancerul de piele (melanomul), tulburarile inflamatorii ale pielii (psoriazisul) si leziuni ale pielii. 
Moartea celulara, metabolismul, mecanismul imunologic si fenomenele inflamatorii sunt probabil cele mai frecvente subiecte ale analizei proteomice corelata cu bolile de piele. Pe langa identificarea proteinelor patogene cheie si a diferentelor dintre boli, analiza proteomica este utilizata si pentru evaluarea terapeutica si, de asemenea, poate pune in evidenta mecanismele bolilor de piele.

In ceea ce priveste aria de cosmetologie, proteomica studiaza procesele de imbatranire cu scopul dezvoltarii unor tehnologii antiaging.

Totalitatea proteinelor sintetizate de o celula, organ sau organism alcatuiesc proteomul. Proteinele sunt cele mai diverse si mai complexe macromolecule structurale din celula. Ele participa la aproape fiecare proces necesar vietii, fie direct, fie prin sintetizarea altor biomolecule active. Functia lor este determinata de structurile tridimensionale specifice care pot fi perturbate fie de mutatii, fie de leziuni chimice directe. In timp ce efectele mutatiilor ADN au fost studiate inca de la inceputurile geneticii si biologiei moleculare, deteriorarea proteinelor a fost in mare masura neglijata  pana la inceputul anilor 1990. 

Conceptul conform caruia anumite procese chimice suferite de proteine precum carbonilarea proteinelor (aditia unei molecule de monoxid de carbon in molecula unui compus) determina imbatranirea, degenerarea si bolile legate de varsta a fost sustinut in 2016 prin cuantificarea capacitatii celulelor individuale de E. coli infectate dupa iradiere de a produce particule de fagi. Potrivit autorului, deteriorarea produsa de radiatii este legata de proteom mai degraba de ADN, deoarece moartea celulelor procariote si eucariote se coreleaza cu deteriorarea proteinelor de catre speciile reactive de oxigen. Prin urmare, protectia proteomului impotriva efectelor nocive oxidative determina supravietuirea dupa ionizare sau iradierea UV, deoarece este necesara o activitate suficienta a proteomului pentru a activa raspunsul la deteriorarea ADN-ului, care activeaza procesele de reparare a ADN-ului si de reinnoire al proteinelor.
Stresul oxidativ cauzat de metabolismul oxidativ si de factorii de mediu apare ca principala sursa de deteriorare a proteomului. 

In etiologia diferitelor afectiuni si boli ale pielii precum imbatranirea pielii, psoriazisul si, potential, dermatita atopica si cancerele de piele ( inclusiv melanomul, precum si carcinomul scuamos si bazocelular), au fost legate de deteriorarea proteinelor. De exemplu, mecanismele cancerului de piele implica nu numai proteinele, ci si deteriorarea ADN-ului, a carui reparare este redusa proportional cu deteriorarea proteinelor. 

Imbatranirea pielii

Pielea protejeaza organismul de agresiunile fizice si biologice ale mediului. Este expusa direct la agresiuni si stimuli din mediu, cum ar fi radiatiile UV, umiditatea, temperatura, xenobioticele (virusi, bacterii, ciuperci si paraziti) si poluanti chimici. Lumina UV, UVA, UVB si UVC sunt considerate una dintre principalele cauze ale productiei excesive de specii reactive de oxigen si ale carbonilarii proteinelor in piele.
Carbonilarea crescuta a proteinelor in piele este asociata cu un impact negativ asupra tenului, hidratarii si structurii dermice, accelerand astfel imbatranirea pielii. In derm, acumularea de proteine carbonilate in fibroblasti cresc agregarea proteinelor si modificarile morfologice la nivel celular. 
Intr-un test in vitro* , s-a demonstrat ca UVA declanseaza in mod semnificativ descompunerea fibrelor de colagen in derm, apoptoza fibroblastelor si deteriorarea ADN-ului, in timp ce UVB declanseaza carbonilarea proteinelor si proliferarea keratinocitelor.
Mai multe mecanisme moleculare, inclusiv stresul oxidativ, mutatiile ADN mitocondriale, deteriorarea ADN-ului, scurtarea telomerilor, modificarile hormonale si afectarea autofagiei, au fost enumerate pentru implicarea lor in imbatranirea pielii. Cele mai multe dintre aceste mecanisme se refera la proteotoxicitate sau deteriorarea proteomului.
Matricea extracelulara  este cunoscuta pentru sustinerea pielii si pentru directionarea functiilor celulelor acesteia. O matrice extracelulara perturbata poate provoca diverse boli ale pielii. Dintre acestea, sunt raportate frecvent psoriazisul si dermatita atopica.

Perspective terapeutice

In 2020, a fost descrisa pentru prima data o metoda fiabila pentru masurarea carbonilarii proteinelor plasmatice umane (gradului de afectare al proteomului).
Mecanismele tipice de aparare impotriva stresului oxidativ sunt enzimele de detoxifiere, cum ar fi superoxid dismutazele, catalaza, peroxiredoxinele, glutation peroxidazele, precum si componentele neenzimatice, cum ar fi L-ascorbat, ∝-tocoferol, ß-caroten, acid uric, coenzima Q10, si intregul sistem legat de glutation. Pielea este bine echipata cu cateva dintre aceste enzime, inclusiv antioxidanti enzimatici si neenzimatici. Dintre acestea, ∝-tocoferolul si ß-carotenul aplicate local s-au dovedit a fi eficiente in unele studii.
O alta posibilitate ar putea fi aceea de a transforma proteinele, mai repede decat a interveni asupra genelor, prin protejarea proteomului de deteriorarea oxidativa daunatoare, folosind antioxidanti chimici mici, asemanatoare proteinelor chaperone (proteine cu rol de a asigura integritatea structurala si modelul tridimensional caracteristic proteinelor), formarea de fibrile si stabilizarea proteinelor mutante. 

In scopul protejarii organismului de strsul oxidativ, pot fi propuse diferite perspective terapeutice: 
- vitamine care protejeaza de stresul oxidativ
- receptorul AHR care activeaza imunitatea innascuta
- acvaporina 3 (AQP3) care reduce senescenta fibroblastelor pielii 
- antioxidanti naturali care asigura echilibru redox 
- fier, datorita proprietatilor de chelatare 
- peptide care au efecte notabile asupra pielii imbatranite si/sau foto-afectate 
- senolitice sau compusi care neutralizeaza SASP (fenotipul secretor asociat senescentei) prin uciderea celulelor senescente 
- flavonoide care reduc sau previn declinul asociat imbatranirii prin tintirea celulelor senescente 
- restrictia calorica si exercitiul fizic care sustin proteostaza prin stimularea si echilibrarea productiei si reprocesarii proteinelor intracelulare 
- un extract bacterian din Arthrobacter agilis care prezinta activitate antioxidanta asemanatoare cu proteinele chaperona protejeaza proteomul pielii impotriva carbonilarii si astfel ar putea deveni o noua abordare in protectia proteomului. Acesta protejeaza pielea impotriva expozomului (factori externi cu potential nociv asupra pielii), in special impotriva radiatiilor UV care duc la imbatranirea prematura a pielii.

Concluzii

In procesul de imbatranire a pielii, stresul oxidativ ce afecteaza proteomul joaca un rol major. Imbatranirea intrinseca a pielii este cauzata de metabolism si de factori genetici, dar factorii de mediu par sa domine in influenta exercitata asupra imbatranirii pielii. Imbatranirea extrinseca este determinata in mare masura de stresul oxidativ cauzat de radiatiile UV.
Printre diverse abordari, moleculele care prezinta activitati antioxidante si protejeaza proteomul pielii impotriva carbonilarii pot deveni noi abordari in protectia proteomului si in abordarea problemelor legate de imbatranire.

Bibliografie:

Proteome, National Cancer Institute official website

William C.S. Cho, Proteomics Technologies and Challenges, Genomics Proteomics Bioinformatics. 2007; 5(2): 77–85.

Proteomics, EBI UK official website

Sheng-yuan Zheng,  Xi-min Hu,  Kun Huang, Zi-han Li,  Qing-ning Chen, Rong-hua Yang and Kun Xiong, Proteomics as a tool to improve novel insights into skin diseases: what we know and where we should be going, Front Surg. 2022; 9: 1025557.

Benoit I, Burty-Valin E, Radman M, A Proteome-Centric View of Ageing, including that of the Skin and Age-Related Diseases: Considerations of a Common Cause and Common Preventative and Curative Interventions, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, Volume 16, jan 2023, Dovepress official website

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona