Antihipertensive (grupa medicament)

Definitie:

Medicamentele antihipertensive scad valorile tensiunii arteriale, crescute in hipertensiune arteriala, catre cele fiziologice. Mecanismele vizeaza scaderea fie a debitului cardiac, fie a rezistentei periferice.

Clasificare:

Clasificarea antihipertensivelor se face in functie de mecanismele fiziopatogenice implicate in hipertensiunea arteriala, la nivelul carora actioneaza:

1. Inhibitoare ale sistemului simpatic (Simpatolitice)

- Agonisti ai receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici si/sau imidazolici 1-1 presinaptici: clonidina, guanfacina, guanabenz, moxonidina, rilmenidina;

- Neurosimpatolitice si cu actiune centrala: reserpina, alfa-metildopa;

- Beta-adrenolitice: neselective (propranolol, oxprenolol, sotalol, tertatolol, nadolol, etc) si selective beta-1 (atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, talinolol, etc);

- Alfa-adrenolitice: prazosin, doxazosin, terazosin, trimazosin; urapidil

- Neurosimpatolitice: reserpina; alfametildopa; tip guanetidina (guanetidina, betanidina, guanadrel);

- Ganglioplegice: trimetafan.

2. Vasodilatatoare

- Blocante ale canalelor de calciu: tip nifedipina (nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nicardipina, lacidipina, lecamidipina, felodipina, isradipina, amlodipina, fendilina); tip diltiazem (diltiazem), tip verapamil (verapamil, galopamil);

- Musculotrope: hidralazine (hidralazina, dihidralazina), papaverina, minoxidil, diazoxid, nitroprusiat de sodiu.

3. Substante ce interfera cu sistemul renina - angiotensina

- Inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): captopril, lisinopril si prodroguri (enalapril, alacepril, benazepril, cilazapril, fosinopril, pentopril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril);

- Antagonisti ai receptorilor AT-1 ai angiotensinei II (sartani):  candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan, valsartan, saralazina.

4. Diuretice:

- tiazide si similare farmacologic (hidroclorotiazida, clortalidon, indapamid, xipamid);

- de ansa (furosemid, bumetanid, acid etacrinic); antialdosteronice (spironolactona, amilorid, triamteren).

5. Alte mecanisme:

- antagonisti ai serotoninei (ketanserin).

Indicatii terapeutice:

Hipertensiunea arteriala este considerata una dintre principalele cauze a bolilor cardiovasculare.
Tensiunea arteriala este clasificata conform Colegiului American de Cardiologie  si a Asociatiei Americane a Inimii  in modul urmator:
- Tensiunea arteriala normala: TA sistolica este mai mica de 120, iar TA diastolica este mai mica de 80.
- Tensiunea arteriala crescuta: TA sistolica este de 120 pana la 130, iar TA diastolica este mai mica de 80.
- Stadiul 1 de hipertensiune arteriala: TA sistolica 130 pana la 139 sau TA diastolica 80 pana la 89.
- Stadiul 2 hipertensiune arteriala: TA sistolica cel putin 140 sau diastolica cel putin 90.
- Crize hipertensive: TA sistolica peste 180 si/sau TA diastolica peste 120.
In Ghidul Colegiului American de Cardiologie  si a Asociatiei Americane a Inimii  din 2019 privind prevenirea primara a bolilor cardiovasculare: tuturor pacientilor cu tensiune arteriala crescuta li se recomanda sa aiba ca tratament initial modificari ale stilului de viata, inclusiv scadere in greutate, o dieta sanatoasa pentru inima, o activitate fizica crescuta, o dieta saraca in sodiu si limitarea consumului de alcool.
Tratamentul cu medicamente antihipertensive incepe de obicei ca monoterapie dupa esecul managementului prin  modificarea stilului de viata. Utilizarea terapiei combinate este obisnuita atunci cand pacientii esueaza dupa abordarea monoterapiei.
Scaderea tensiunii arteriale reduce riscurile cardiovasculare. Mentinerea tensiunii arteriale sistolice mai mica de 130 mm Hg a demonstrat ca previne complicatiile la pacientii cu insuficienta cardiaca, diabet, boala coronariana, accident vascular cerebral si alte boli cardiovasculare. Raspunsul la monoterapia initiala este afectat de varsta si rasa.
Exista mai multe clase de medicamente antihipertensive utilizate pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, cei mai utilizati fiind diureticele de tip tiazidic, blocante ale canalelor de calciu, Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) si blocantii receptorilor angiotensinei II.

Diuretice tiazidice
Tiazidele si diureticele asemanatoare tiazidei sunt de obicei prima linie de tratament pentru hipertensiune arteriala, Diureticele tiazidice pot fi utilizate ca tratament de prima linie pentru hipertensiune arteriala (fie singure, fie in combinatie cu alte antihipertensive) la toate grupele de varsta, indiferent de rasa, cu exceptia cazului in care pacientul are dovezi de boala cronica de rinichi in care sunt indicati inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau blocanti ai receptorilor angiotensinei II.
Studiul ALLHAT privind tratamentul antihipertensiv si hipolipemiant pentru prevenirea atacului de cord a recomandat diuretice tiazidice ca prima linie de tratament pentru hipertensiune arteriala, cu exceptia cazului in care exista contraindicatii.

Blocante ale canalelor de calciu 
La fel ca si diureticele de tip tiazidic, sunt recomandate pentru a fi utilizate ca tratament de prima linie, in monoterapie sau in combinatie cu alte antihipertensive, la toti pacientii cu hipertensiune arteriala, indiferent de varsta si rasa, cu exceptia pacientilor cu boala cronica de rinichi la care IECA sau sartanii sunt tratamentul de prima linie recomandat.
S-a demonstrat ca blocantele canaleleor de calciu scad toate evenimentele cardiovasculare, altele decat insuficienta cardiaca, similar cu diureticele tiazidice. Ele pot fi utilizate ca cea mai buna alternativa la tiazide atunci cand pacientii nu tolereaza tiazidele.

Blocantele canalelor de calciu se impart in doua grupe: dihidropiridine si non-dihidropiridine.
Dihidropiridinele sunt mai puternice ca vasodilatatoare si sunt utilizate mai mult pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. Au un efect mai mic asupra contractilitatii si conductibilitatii la nivel de miocard. Pentru aceasta, sunt folosite mai mult pentru managementul hipertensiunii arteriale. Nifedipina si amlodipina sunt cele mai utilizate medicamente din acest grup.
Non-dihidropiridinele sunt mai putin puternice ca vasodilatatoare si au un efect mai bun asupra contractilitatii si conductiei cardiace. Sunt folosite mai mult ca medicamente antiaritmice si mai putin pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.

Inhibitori ai enzimei de conversie al angiotensinei si sartanii

Reprezinta antihipertensivele de electie pentru pacientii cu insuficienta cardiaca si boala cronica de rinichi. Sunt indicate ca tratament de prima linie pentru pacientii cu boala renala cronica cu semne de proteinurie. 
Independent de efectul lor antihipertensiv, s-a dovedit ca au un efect cardioprotector la pacientii cu risc crescut de boli cardiovasculare.
Ambele clase au eficacitate similara si au aceleasi indicatii pentru tratament; ambele sunt recomandate ca tratament de prima linie pentru pacientii cu disfunctie ventriculara stanga si infarct miocardic cu supradenivelare a segmentului ST sau infarct miocardic fara supradenivelare de segment ST cu prezenta diabetului zaharat, disfunctiei sistolice sau infarctului anterior.

Beta-blocante

Beta-blocantele nu sunt indicate ca tratament primar pentru hipertensiune arteriala decat daca exista o indicatie specifica de insuficienta cardiaca si infarct miocardic.
Beta-blocantele sunt asociate cu scaderea morbiditatii si mortalitatii cardiovasculare atunci cand sunt utilizate la pacientii mai tineri, dar sunt mai putin protectoare la pacientii cu varsta peste 65 de ani si s-a observat ca sunt asociate cu un risc crescut de accident vascular cerebral.

Terapia combinata

Cand un pacient nu reuseste sa administreze monoterapie pentru hipertensiune arteriala, o combinatie de substante este, de obicei luata in considerare de catre medic. Combinarea a doua medicamente antihipertensive ar trebui sa fie o optiune terapeutica pentru pacientii cu hipertensiune arteriala in stadiul 2.

Diureticele de ansa
Diureticele de ansa sunt mai eficiente decat tiazidele la pacientii cu o rata de filtrare glomerulara estimata scazuta, mai mica de 30 ml/min. Au fost aprobate pentru a trata edemul periferic asociat cu insuficienta cardiaca congestiva si alte cauze noncardiace ale edemului, ca in bolile hepatice si renale. Diureticele de ansa nu sunt agentii de prima linie pentru tratamentul hipertensiunii arteriale.

Diuretice care retin potasiu
Diuretice care retin potasiu: Antagonistii receptorilor mineralocorticoizi nu sunt utilizati de obicei ca tratament de prima linie. Spironolactona si eplerenona sunt adaugate la alte medicamente antihipertensive in hipertensiunea rezistenta.
Acest grup de medicamente trebuie utilizat cu precautie atunci cand este adaugat la IECA sau sartani din cauza incidentei mai mari a hiperkaliemiei.

Hidralazina poate fi utilizata pentru tratarea hipertensiunii arteriale rezistente, fie singura, fie in combinatie cu nitrati, in caz de insuficienta cardiaca. 

Clonidina este un agonist alfa-2 central, nu este o terapie de prima linie, dar poate fi utilizat ca agent suplimentar atunci cand nu se ating obiectivele terapeutice prin intermediul terapiei combinate. 

Minoxidilul este de obicei o optiune atunci cand pacientul nu reuseste tratamentul cu hidralazina. De obicei asigura un control bun al tensiunii arteriale, dar este asociat cu retentia de lichide, pentru care este utila adaugarea unui diuretic de ansa. Mareste tonusul simpatic care poate necesita adaugarea unui beta-blocant.

Alfa-blocantele nu trebuie utilizate pentru a trata hipertensiunea arteriala ca agent de prima linie, deoarece nu sunt la fel de eficiente in prevenirea bolilor cardiovasculare in comparatie cu alti agenti de prima linie.

Mecanism de actiune

Tiazide si diuretice similare tiazidice: Mecanismul de actiune al diureticelor de tip tiazidic nu este pe deplin inteles. Tiazidele inhiba transportul sodiului in tubul distal prin blocarea canalelor Na/Cl. Tiazidele provoaca depletia initiala a volumului asociata cu scaderea debitului cardiac, care se recupereaza in 6 pana la 8 saptamani de la inceperea tratamentului intr-un mecanism de autoreglare inversa, in timp ce tensiunea arteriala ramane controlata. De asemenea, diureticele de tip tiazidic au un efect vasodilatator modest, desi mecanismul este inca neclar.

Blocante ale canalelor de calciu: Mecanismul de actiune este legat de inhibarea intrarii calciului in celule. Acest lucru are loc prin legarea la canalele de calciu de tip L aflate in muschiul inimii. Acest efect induce contractilitatea si conducerea cardiaca lenta.

Inhibitorii ECA scad tensiunea arteriala prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei. Aceasta actiune determina o scadere a productiei de angiotensina II si creste nivelul de bradikinina , ceea ce duce la vasodilatatie.

Sartanii actioneaza prin blocarea legarii angiotensinei II de receptorii angiotensinei 1 AT1, care inhiba efectul angiotensinei II. 

Beta-blocantele actioneaza prin inhibarea legarii catecolaminelor de receptorii Beta 1, 2 si 3. Receptorii beta-1 se gasesc in principal in muschiul cardiac, receptorii beta-2 sunt localizati in muschii netezi bronsici si vasculari periferici, iar receptorii beta-3 apar in tesutul adipos al inimii. Beta-blocantele cardio-selective (de exemplu, succinatul de metoprolol, tartratul de metoprolol, atenololul, betaxololul si acebutololul) inhiba numai receptorii beta-1. Prin inhibarea legarii catecolaminelor de receptorii beta, beta-blocantele au un efect inotrop negativ, care are ca rezultat vasodilatarea arterelor coronare si periferice si scaderea ritmului cardiac, ceea ce ajuta si la reducerea consumului de oxigen.

Diureticele de ansa actioneaza prin  scadere a volumului hidric, ceea ce duce la scaderea tensiunii arteriale.

Diuretice care retin potasiu: Actioneaza a inhiba reabsorbtia sodiului la nivel tubului distal si ductului colectorsi scade excretia de ioni de potasiu si hidrogen. Spironolactona si eplerenona sunt considerate si antagonisti ai receptorilor mineralocorticoizi.

Hidralazina este un vasodilatator arteriolar, inhiba eliberarea de calciu in muschii netezi ai vaselor prin scaderea concentratiei sale citoplasmatice.

Clonidina stimuleaza receptorii alfa-2 localizati in medula ventrolaterala rostrala, ceea ce reduce fluxul simpatic din sistemul nervos central si scade nivelul plasmatic de norepinefrina ducand la scaderea debitului cardiac.

Minoxidilul este un vasodilatator arteriolar, deschide canalele de potasiu sensibile la adenozin trifosfat situate in muschii netezi ai vaselor.

Alfa-blocantele actioneaza prin inhibarea receptorilor alfa-1, care scad contractiile musculare netede vasculare, ducand la vasodilatatie.

Efecte adverse

Efecte secundare ale diureticelor tiazidice
Tiazidele si diureticele asemanatoare tiazidei sunt asociate cu reactii adverse multiple. Cele mai multe dintre aceste reactii adverse sunt direct legate de doza de diuretic. Hpokaliemia si hiponatremia sunt cele mai frecvente efecte metabolice, urmate de hiperuricemie, hipomagnezemie, hiperlipidemie si niveluri crescute de glucoza.

Intr-un studiu s-a constatat ca clortalidona are un risc crescut de spitalizare din cauza hipokaliemiei severe la varstnici. Alte reactii adverse care nu sunt legate de doza sunt disfunctia sexuala si tulburarile de somn.

Efecte secundare ale blocantelor canalelor de calciu

Tratamentul cu dihidropiridine  este adesea asociat cu edem periferic. Dihidropiridinele pot provoca ameteli, inrosirea fetei, dureri de cap si hiperplazie gingivala.
Non-dihidropiridinele sunt asociate cu bradicardie si pot provoca constipatie la 25% dintre pacienti. Inhiba agregarea trombocitelor si sunt asociate cu un risc crescut de sangerare gastrointestinala. Este necesara prudenta la prescrierea acestor agenti pacientilor in varsta si pacientilor cu risc crescut de sangerare.

Efecte secundare ale IECA si sartanilor
Cele mai frecvente efecte secundare legate de IECA sunt tusea, hipotensiunea arteriala, oboseala si azotemia. Insuficienta renala reversibila este un efect secundar frecvent, mai ales daca pacientul dezvolta depletie de volum din cauza diareei sau din cauza varsaturilor.
Tusea poate aparea la pana la 20% dintre pacientii tratati cu IECA. Este nevoie de 14 pana la 28 de zile dupa intreruperea tratamentului pentru ca tusea sa se remita. Incidenta tusei este mai putin frecventa in cazul tratamentului sartanilor.
Tratamentul cu IECA este frecvent asociat cu hiperkaliemie usoara. Chiar si la pacientii cu functie renala normala, riscul de hiperkaliemie creste la pacientii cu insuficienta renala, diabet sau insuficienta cardiaca cronica. 
Angioedemul este un efect secundar rar al IECA: apare la 0,3 % dintre pacientii tratati cu ramipril. Sartanii sunt mai putin asociati cu angioedemul decat IECA.

Efectele secundare ale beta-blocantelor
Efectele secundare frecvente ale beta-blocantelor sunt bradicardia, constipatia, depresia, oboseala si disfunctia sexuala. In plus, acestea sunt asociate cu bronhospasm si agravarea simptomelor bolii vasculare periferice. Ele pot provoca o aparitie a sindromului Raynaud.

Efectele secundare ale diureticelor de ansa: sunt asociate cu dezechilibru electrolitic, in principal hipokaliemie, hiponatremie, hipomagnezemie si hipocloremie.Alte reactii adverse metabolice sunt deshidratarea, hiperuricemia si hiperlipidemia. Ototoxicitatea si surditatea pot aparea in cazul tratamentului cu diuretice de ansa.

Efectele secundare ale antagonistilor receptorilor mineralocorticoizi: Hiperkaliemia este efectul secundar major al acestui grup de medicamente. Ele pot provoca acidoza metabolica datorita scaderii efortului ionilor de hidrogen. Pot aparea, de asemenea, disfunctia erectila si ginecomastie la barbati si menstruatii neregulate la femei.

Efectele secundare ale hidralazinei: poate provoca dureri de cap, inrosirea fetei, palpitatii, ameteli, simptome de hipotensiune arteriala si ameteli din cauza stimularii sistemului simpatic. Este asociat cu lupus eritematos indus de medicamente, anemie hemolitica si alte fenomene imune.

Reactiile adverse frecvente ale clonidinei sunt somnolenta, dureri de cap, ameteli, iritabilitate, greata si varsaturi, constipatie, dureri abdominale superioare si bradicardie, dar alte reactii adverse grave pot aparea ca angioedem, bloc atrioventricular si hipotensiune arteriala severa.

Minoxidilul este asociat cu hirsutism.

Alfa-blocantele sunt asociate cu tahicardie si hipotensiune ortostatica ca urmare a dilatatiei venoase.

Contraindicatii:

Diureticele de tip tiazidic sunt contraindicate daca pacientul este anuric si la pacientii cu alergii la sulfonamide.

Blocantele canalelor de calciu sunt contraindicate la pacientii cu hipersensibilitate la astfel de medicamente. Contraindicatiile nondihidropiridinelor sunt pacientii cu insuficienta cardiaca cu fractie de ejectie redusa, pacientii cu sindrom de sinus bolnav si pacientii cu bloc atrio-ventricular de gradul doi sau trei.
Dihidropiridinele trebuie evitate la pacientii cu soc cardiogen, stenoza aortica severa si angina instabila Este necesara precautie speciala atunci cand dihidropiridina este utila la pacientii cu insuficienta hepatica.

IECA sunt contraindicati la pacientii cu antecedente de hipersensibilitate la IECA, antecedente de angioedem asociat IECA, alte tipuri de angioedem, sarcina sau utilizarea aliskirenului. Contraindicatiile relative sunt pacientii cu depletie de volum, functie renala anormala si pacientii cu stenoza de valva aortica.
Sartanii sunt contraindicati in sarcina. Alte contraindicatii relative pentru tratamentul cu sartani includ pacientii cu depletie de volum, pacientii tratati cu alte medicamente care provoaca hiperkaliemie sau pacientii cu functie renala anormala.

Beta-blocantele sunt contraindicate la pacientii cu astm bronsic, in special beta-blocantele neselective. Contraindicatiile relative sunt hipotensiunea si bradicardia. 

Diureticele de ansa sunt contraindicate la pacientii cu hipersensibilitate la sulfonamide, la pacientii anurici si la pacientii cu coma hepatica.

Diureticele care retin potasiul sunt contraindicate la pacientii cu boala cronica de rinichi, hiperkaliemie si este necesara prudenta atunci cand  sunt combinate cu IECA, sartani si aliskiren. Sunt contraindicate la pacientii cu hipersensibilitate la aceasta clasa.

 Clonidina este contraindicata la pacientii cu hipersensibilitate la agonistii alfa-2 si trebuie evitata la pacientii cu depresie si infarcte miocardice recente.

Hidralazina este contraindicata daca pacientul are antecedente de alergie la hidralazina. La pacientii cu boala coronariana, hidralazina poate stimula sistemul simpatic. La pacientii cu boala reumatica a valvei mitrale, presiunea in artera pulmonara poate creste datorita tratamentului cu hidralazina.

Minoxidilul este contraindicat femeilor insarcinate si care alapteaza si pacientilor cu hipersensibilitate la minoxidil.

Contraindicatiile pentru alfa-blocante includ pacientii cu antecedente de hipotensiune ortostatica si pacientii tratati cu inhibitori ai fosfodiesterazei.

Bibliografie:

Hassan Khalil; Roman Zeltser, Antihypertensive Medications, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan, National Library of Medicine official website

Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de Farmacologie, Editia I

Barbara G. Wells, Terry L. Schwinghammer, Joseph T. DiPiro, Cecily V. DiPiro, Manual de Farmacoterapie, Editia a X-a, Editura Prior, 2019

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona