Acest site folosește cookies pentru a furniza servicii și funcționalități personalizate. Prin vizitarea site-ului nostru, îți dai acordul pentru descărcarea acestor cookies.Am inteles

Poți afla mai multe despre cookies și poți schimba setările lor aici.
RX
product-image

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg, 1 capsula, Angelini

Brand: ANGELINI
Cod bare: 15099471001113
Data expirarii: 31-03-2024
Document:
Medicamentele eliberate pe baza de reteta nu se pot comanda online. Acest medicament este pe stoc si se poate cumpara de la farmaciile noastre. Vezi disponibilitatea pe locatii.
305.83 RON
Disponibilitate in locatii:
  • Plaza Romania : Disponibil
  • Barbu Vacarescu : Disponibil
  • Rahova : Disponibil
  • Dristor : Disponibil
  • Vivo Constanta : Disponibil

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg, 1 capsula, Angelini [15099471001113]

Substanțele active sunt palonosetron și netupitant. Fiecare capsulă conține trei comprimate (netupitant 300 mg) și o capsulă moale (hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron 0,5 miligrame).

Prezentare:
1 capsula


Data ultimei actualizari: 10-09-2021

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg, 1 capsula, Angelini [15099471001113]

1
ANEXA I
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
2
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare capsulă conține netupitant 300 mg și hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron
0,5 mg.
Excipienți cu efect cunoscut:
Fiecare capsulă conține sorbitol 7 mg și sucroză 20 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Capsulă.
Capsulă gelatinoasă opacă, de dimensiunea „0” (lungime 21,7 mm), cu corp de culoare albă și cap de
culoare brun-roșcată, cu inscripția „HE1” pe corp. Capsula conține trei comprimate și o capsulă moale.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Akynzeo este indicat la adulți pentru:
- prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia
antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
- prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia
antineoplazică cu efect emetogen moderat.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea
fiecărui ciclu de chimioterapie.
Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când
se utilizează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.5 și programul de
administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență
atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de
înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de
pacienți.
Insuficiență renală
Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă.
Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu
modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică
totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență
3
renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului
nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt
disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța capsulelor de netupitant/palonosetron la acești
pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor
Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor Child-
Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu creșterea
expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți (vezi
pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Akynzeo capsule la copii și adolescenți nu au fost stabilite. Nu sunt
disponibile date.
Mod de administrare
Pentru administrare orală.
Capsula trebuie înghițită întreagă.
Aceasta poate fi administrată cu sau fără alimente.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Sarcină (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Constipație
Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente
de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare
(vezi pct. 4.8).
Sindrom serotoninergic
Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT3,
administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și
noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării
eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).
Prelungire a intervalului QT
A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a
administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron
în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de
vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în
funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de
încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele
terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere
95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat
4
constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea
substanței de studiu.
Cu toate acestea, întrucât capsulele de netupitant/palonosetron conțin un antagonist al receptorului
5-HT3, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente cu medicamente care
prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a
intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente personale sau familiale de prelungire a
intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de
conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc
prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie
corectate înainte de administrare.
Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt
disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.
Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe
cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un
interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).
Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4
Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele
chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin
urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu
administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv
irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care
necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.
Excipienți
Acest medicament conține 7 mg sorbitol per fiecare capsulă.
Acest medicament conține de asemenea 20 mg sucroză per fiecare capsulă. Pacienții cu afecțiuni
ereditare rare de intoleranță la fructoză, sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză sau deficit de
sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține
sodiu”.
De asemenea, poate conține urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienții cu
hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea
eventualelor semne ale unei reacții alergice (vezi pct. 4.8).
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Atunci când capsulele de netupitant/palonosetron sunt utilizate concomitent cu un alt inhibitor
CYP3A4, este posibilă creșterea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului. Atunci când acest
medicament este utilizat concomitent cu medicamente care induc activitatea CYP3A4, este posibilă
reducerea concentrațiilor plasmatice ale netupitantului, iar acest lucru poate duce la scăderea
eficacității. Acest medicament poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor administrate
concomitent care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4.
La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu
o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat
și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție
renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP.
Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea
5
izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce
izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral:
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant
administrat oral și palonosetron utilizat oral.
Interacțiunea cu substraturile CYP3A4:
Dexametazonă
Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg netupitant și a unei scheme terapeutice care
conține dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a
crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile
ASC0-24 (Ziua 1), ASC24-36 (Ziua 2) și ASC84-108 și ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de
2,4 ori atunci când netupitantul a fost administrat concomitent într-o doză de 300 mg. Profilul
farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent
cu dexametazona.
Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când
se administrează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron (vezi pct. 4.2).
Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)
Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost
administrate concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron. Nu s-a observat un efect consecvent
în ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.
Contraceptive orale
Capsulele de netupitant/palonosetron, atunci când au fost administrate concomitent cu o doză unică de
60 μg etinilestradiol și 300 μg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra
valorii ASC a etinilestradiolului și a crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele
clinice asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări
relevante ale farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.
Eritromicină și midazolam
Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare
dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant. Aceste efecte nu sunt considerate
importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de
administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potențialele efecte de creștere a
concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin
intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanțe
active se administrează concomitent cu capsulele de netupitant/palonosetron.
Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)
Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor
5-HT3 și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina,
sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina)
(vezi pct. 4.4).
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo
Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea
concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile
plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu
inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament
trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe
6
active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4,
cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină,
fentanil și chinidină.
Efectul ketoconazolului și rifampicinei
Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu capsulele de
netupitant/palonosetron a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea Cmax de 1,3 ori,
comparativ cu administrarea capsulelor de netupitant/palonosetron ca monoterapie. Administrarea
concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.
Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo a scăzut valoarea
ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea Cmax de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină
nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință, administrarea concomitentă cu
inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar
administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie
evitată.
Interacțiuni suplimentare
Interacțiunea între capsulele de netupitant/palonosetron și medicamentele care sunt substraturi pentru
glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când
netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu
s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei.
Inhibarea transportorului de eflux BCRP și a izoenzimei de glucuronoconjugare UGT2B7 de către
netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată.
Datele in vitro arată că netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu
este stabilită. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant cu un substrat al
acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.
Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a
acestui efect nu este stabilită.
Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari
sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând Cmax a
acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin
urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se
recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte
substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului
cu capsulele de netupitant/palonosetron. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile
aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri
contraceptive eficace în timpul tratamentului și până la o lună după tratamentul cu acest medicament.
Sarcina
Netupitant
Nu există date cu privire la utilizarea netupitantului la femeile gravide. Studiile la animale au
evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de
siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).
Palonosetron
Nu există date cu privire la utilizarea palonosetronului la femeile gravide. Datele provenite de la
animale nu au evidențiat efecte toxice nocive directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcției
de reproducere (vezi pct. 5.3).
7
Capsulele de netupitant/palonosetron sunt contraindicate în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru copilul alăptat. Capsulele de netupitant/palonosetron nu trebuie utilizate în timpul
alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună
după ultima doză.
Fertilitatea
Netupitant
Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.
Palonosetron
Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Capsulele de netupitant/palonosetron au influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule
sau de a folosi utilaje. Întrucât pot induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie
avertizați să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea capsulelor de netupitant/palonosetron au fost
cefaleea (3,6%), constipația (3,0%) și oboseala (1,2%).
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe
și în funcție de frecvență.
Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥1/100 și <1/10),
Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100),
Rare (≥1/10000 și <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
8
Tabelul 1: Reacții adverse
Aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare
Infecții și infestări Cistită
Tulburări hematologice
și limfatice
Neutropenie Leucopenie
Leucocitoză Limfocitoză
Tulburări metabolice și
de nutriție
Scădere a apetitului
alimentar
Hipokaliemie
Tulburări psihice Insomnie Psihoză acută
Modificări ale dispoziției
Tulburări de somn
Tulburări ale sistemului
nervos
Cefalee Amețeală Hipoestezie
Somnolență
Tulburări oculare Conjunctivită
Vedere încețoșată
Tulburări acustice și
vestibulare
Vertij Tinitus
Tulburări cardiace Bloc atrioventricular
de gradul I
Aritmie
Cardiomiopatie Bloc atrioventricular de gradul II
Tulburare de
conducere
Bloc de ramură stânga
Tahicardie Bloc de ramură dreapta
Insuficiență a valvei mitrale
Ischemie miocardică
Extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Eritem facial tranzitoriu
Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale
Sughiț
Tulburări gastro-
intestinale
Constipație Distensie
abdominală
Xerostomie
Durere abdominală Disfagie
Diaree Eructație
Dispepsie Hemoroizi
Flatulență Prezența de depozite la nivelul
limbii
Greață Vărsături
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului subcutanat
Alopecie Eritem
Urticarie Prurit
Erupție cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Durere de spate
Durere la nivelul extremităților
9
Aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare
Oboseală Astenie Senzație de căldură
Durere toracică non-cardiacă
Perceperea unui gust anormal al
medicamentului
Investigații diagnostice Creștere a valorilor
transaminazelor
hepatice
Creștere a bilirubinemiei
Creștere a
concentrației
fosfatazei alcaline în
sânge
Creștere a concentrației plasmatice
a creatinfosfokinazei
Creștere a
creatininemiei
Creștere a concentrației plasmatice
a creatinfosfokinazei MB
Prelungire a
intervalului QT pe
electrocardiogramă
Creștere a uremiei
Subdenivelare a segmentului ST pe
electrocardiogramă
Anomalii ale segmentului ST-T pe
electrocardiogramă
Creștere a mioglobinemiei
Creștere a numărului de neutrofile
Creștere a concentrației troponinei
Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu
cel observat în cadrul studiilor clinice.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Netupitant:
Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a
combinației fixe.
Palonosetron:
Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu
administrarea de palonosetron 0,75 mg.
În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu
administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a acestui
medicament. Toate aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente.
Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au
fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot
include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică,
dispnee, pierderea cunoștinței.
Au existat, de asemenea, raportări de sindrom serotoninergic. Semnele pot include tremor, agitație,
transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.
10
Capsula de netupitant și hidroclorură de palonosetron în combinație:
Acest medicament poate conține urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienții cu
hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea
eventualelor semne ale unei reacții alergice. Semnele pot include urticarie, erupție cutanată tranzitorie,
prurit, dificultăți de respirație sau deglutiție, tumefiere a gurii, feței, buzelor, limbii sau gâtului și,
uneori, o scădere a tensiunii arteriale.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron
1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală,
constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de
supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de
susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și
palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost
efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție
mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace
pentru supradozaj.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT3); codul ATC:
A04AA55
Mecanism de acțiune
Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK1).
Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT3, cu o afinitate de legare puternică pentru acest
receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc
greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului
subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT3 localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția
reflexul de vomă.
Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK1) din familia tahikininelor
(răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată
studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.
S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK1
de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după
administrarea dozei de 300 mg netupitant.
Eficacitate și siguranță clinică
În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent
cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică
cu efect emetogen accentuat și moderat.
11
Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de
pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu
palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu
neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană
= 75 mg/m2). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o
doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase
oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.
Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în
tabelul de mai jos.
Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC
Schema de tratament Ziua 1 Zilele 2 până la 4
Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg +
palonosetron 0,5 mg)
Dexametazonă 12mg
Dexametazonă 8 mg o dată
pe zi
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexametazonă 20mg
Dexametazonă 8 mg de două
ori pe zi
Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența
episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală)
după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.
Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu
cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază
Akynzeo
Palonosetron
0,5mg
N=135N=136
%%Valoare p
Criteriu de evaluare principal
Răspuns complet
Faza global㧠89,676,50,004
Criteriile de evaluare secundare majore
Răspuns complet
Faza acută 98,589,70,007
Faza tardivă 90,480,10,018
Absența emezei
Faza acută 98,589,70,007
Faza tardivă 91,980,10,006
Faza globală 91,176,50,001
Absența senzației de greață semnificative
Faza acută 98,593,40,050
Faza tardivă 90,480,90,004
Faza globală 89,679,40,021
12
Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.
Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.
§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.
Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)
În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ,
eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu
utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se
administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru
tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând
antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente
au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.
Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.
Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC
Schema de
tratament
Ziua 1 Zilele 2 până la 3
Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg +
palonosetron 0,5 mg)
Dexametazonă 12mg
Niciun tratament antiemetic
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexametazonă 20mg
Niciun tratament antiemetic
După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri,
administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită
pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu
unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%)
au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe
cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim
opt cicluri de tratament.
În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați
suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).
Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea
administrării chimioterapiei.
Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul de mai jos.
13
Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu
antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1
AkynzeoPalonosetron
0
,
5m
g
N=724N=725
%% Valoare p*
Criteriu de evaluare principal
Răspuns complet
Faza tardivă
76,969,5 0,001
Criteriile de evaluare secundare majore
Răspuns complet
Faza acută
88,485,0 0,047
Faza globală§
74,366,6 0,001
Absența emezei
Faza acută 90,987,3 0,025
Faza tardivă 81,875,6 0,004
Faza globală 79,872,1 <0,001
Absența greții semnificative
Faza acută 87,387,9 Nespecificată
Faza tardivă 76,971,3 0,014
Faza globală 74,669,1 0,020
* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.
Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri
suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor
repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple.
Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat
utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu,
niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de
tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).
Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect
emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat
În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și
repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și
doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și
palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Akynzeo la toate subgrupele de copii și adolescenți în prevenirea senzației de
14
greață și a vărsăturilor acute și tardive, asociate cu chimioterapia antineoplazicăcu efect emetogen
accentuat ce conține cisplatină, și cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat (vezi
pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Netupitant
Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza
datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că
biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.
În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în
plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au
urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins Cmax în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o
creștere supraproporțională a parametrilor Cmax și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg.
La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg,
concentrația plasmatică maximă a netupitantului (Cmax) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și
timpul median până la obținerea concentrației maxime (Tmax) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost
de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare
la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii Cmax, o creștere de
1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.
Valorile ASC0-∞ și Cmax ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu
conținut bogat de grăsimi.
Palonosetron
După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând
97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice
maxime medii ale palonosetronului (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de
timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și
80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.
La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron
0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (Cmax) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul
până la obținerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex
feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a Cmax a fost cu
26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li
s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, Cmax a fost
de 0,93 ± 0,34 ng/ml și Tmax a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții
cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a
influențat valorile Cmax și ASC ale palonosetronului administrat oral.
Distribuție
Netupitant
După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a
fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de
20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele
plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la
concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă
de proteinele plasmatice în proporție > 97%.
Palonosetron
Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din
palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.
15
Metabolizare
Netupitant
În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost
detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3).
Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și
CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de
300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la
0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost
dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică
faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale Cmax pentru M1, M2 și, respectiv, M3
au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică
ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de
aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model
farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de
vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.
Palonosetron
Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma
doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S-hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești
metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT3.
Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și
CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii
farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai
substraturilor CYP2D6.
Eliminare
Netupitant
După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o
manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88
de ore la pacienții cu neoplasm.
Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant.
În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în
urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină
și, respectiv, materiile fecale.
Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [14C]-netupitant a
fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a
estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.
Palonosetron
După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [14C]-palonosetron la șase subiecți sănătoși,
între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a
eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat
aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron
0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al
palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de
48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron,
clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie
± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.
16
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Netupitant
Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la
subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții
sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu
insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (Cmax, ASC0-t și ASC0-∞)
comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu
insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență
hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică
ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă
(scor Child-Pugh ≥ 9).
Palonosetron
Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului,
comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest
lucru nu justifică o reducere a dozei.
Insuficiență renală
Netupitant
Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În
cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și
mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea
netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul
farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai
netupitantului și markerii disfuncției renale.
Palonosetron
Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii
farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat
intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu
subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al
creatininei (Clcr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere
nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.
Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.
5.3 Date preclinice de siguranță
Palonosetron
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice
indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele
ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de
acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de
toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat
efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau
dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate
provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de
palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea
17
terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori
hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului,
medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu
sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat
pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea
clinică.
Netupitant și combinația cu palonosetron
În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost
observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o
relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată
în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost
reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor
constatări la om.
Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și
metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice
implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu
indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale.
S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși,
contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de
netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În
cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis,
microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de
30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea
placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Conținutul capsulei:
Comprimate de netupitant
Celuloză microcristalină (E460)
Esteri ai sucrozei cu acid lauric
Povidonă K-30
Croscarmeloză sodică
Dioxid de siliciu coloidal hidratat
Stearil fumarat de sodiu
Stearat de magneziu
Capsulă moale de palonosetron
Conținutul capsulei
Glicerol monocaprilocaproat (tipul I)
Glicerol
Oleat de poligliceril
Apă purificată
Butilhidroxianisol (E320)
Învelișul capsulei
Gelatină
Glicerol
Sorbitol
18
Sorbitan 1,4
Dioxid de titan (E171)
Învelișul capsulei
Gelatină
Dioxid de titan (E171)
Oxid galben de fer (E172)
Oxid roșu de fer (E172)
Cerneală de inscripționare
Shellac (parțial esterificat)
Oxid negru de fer (E172)
Propilen glicol (E1520)
6.2 Incompatibilități
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
4 ani.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Blister din Al/Al.
Mărime de ambalaj cu o capsulă sau 4x1 capsule în blistere perforate pentru eliberarea unei unități
dozate.
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/15/1001/001
EU/1/15/1001/002
19
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: 27 mai 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 ianuarie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
20
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ
Fiecare flacon conține hidroclorură de clorură de fosnetupitant, echivalent cu fosnetupitant 235 mg,
ceea ce corespunde cu netupitant 197,5 mg și hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron
0,25 mg.
După reconstituire și diluare, 1 ml de soluție conține fosnetupitant 4,7 mg, ceea ce corespunde cu
netupitant 3,95 mg și palonosetron 0,005 mg.
Excipienți cu efect cunoscut
Fiecare flacon conține sodiu aproximativ 24,8 mg.
În cazul reconstituirii și diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală
conține sodiu aproximativ 202 mg.
Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.
Pulbere amorfă de culoare albă până la aproape albă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicații terapeutice
Akynzeo este indicat la adulți pentru:
- prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia
antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conține cisplatină
- prevenirea senzației de greață și a vărsăturilor acute și tardive induse de chimioterapia
antineoplazică cu efect emetogen moderat.
4.2 Doze și mod de administrare
Doze
Doza recomandată este de 235 mg/0,25 mg (conținutul unui flacon de pulbere, reconstituit și diluat)
administrat sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, inițiată la aproximativ 30 minute anterior
fiecărui ciclu de chimioterapie (vezi pct. 6.6).
La finalul perfuziei, linia de perfuzie trebuie spălată cu aceeași soluție vehicul, pentru a se asigura
administrarea completă a medicamentului.
Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când
se utilizează concomitent cu fosnetupitant și hidroclorură de palonosetron în combinație (vezi pct. 4.5
și programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).
21
Grupe speciale de pacienți
Vârstnici
Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienții vârstnici. Trebuie să se acționeze cu prudență
atunci când acest medicament se utilizează la pacienții cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de
înjumătățire plasmatică prelungit al substanțelor active și a experienței limitate la această categorie de
pacienți.
Insuficiență renală
Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la severă.
Excreția renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficiența renală ușoară până la moderată nu
modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică
totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență
renală severă, comparativ cu subiecții sănătoși. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului
nu a fost studiată la subiecții cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă și nu sunt
disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranța fosnetupitantului și hidroclorurii de
palonosetron în combinație la acești pacienți. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la acești
pacienți.
Insuficiență hepatică
Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (scor
Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă (scor
Child-Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienții cu insuficiență hepatică severă a fost asociată cu
creșterea expunerii la netupitant, acest medicament trebuie să se utilizeze cu prudență la acești pacienți
(vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea Akynzeo la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 lună și sub 18 ani nu
au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Acest medicament trebuie administrat intravenos. Administrarea intravenoasă are loc, de preferat, prin
intermediul unei perfuzii intravenoase continue, pe parcursul a 30 minute (vezi pct. 6.6).
Pentru instrucțiuni privind reconstituirea și diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi
pct. 6.6.
4.3 Contraindicații
Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Sarcină (vezi pct. 4.6).
4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Constipație
Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienții cu antecedente
de constipație sau semne de obstrucție intestinală subacută trebuie monitorizați după administrare
(vezi pct. 4.8).
Sindrom serotoninergic
Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniștilor 5-HT3,
administrați fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și inhibitori ai recaptării serotoninei și
22
noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării
eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic (vezi pct. 4.8).
Prelungire a intervalului QT
A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulți sănătoși, bărbați și femei, în cadrul căruia s-a
administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron
în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de
vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în
funcție de placebo și valoarea inițială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de
încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele
terapeutice (600 mg netupitant și 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere
95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcție de placebo și valoarea inițială s-a încadrat
constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea
medicamentului în cadrul studiului.
Cu toate acestea, întrucât netupitantul și hidroclorura de palonosetron în combinație conțin un
antagonist al receptorului 5-HT3, trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării
concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienții care prezintă sau este
probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiții includ pacienții cu antecedente
personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficiență cardiacă
congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere și pacienții care utilizează medicamente antiaritmice
sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice.
Hipokaliemia și hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.
Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a preveni greața și vărsăturile în zilele ulterioare
chimioterapiei, dacă nu este asociat cu o altă schemă terapeutică din cadrul chimioterapiei.
Acesta nu trebuie utilizat pentru a trata greața și vărsăturile după chimioterapie.
Trebuie să se acționeze cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică severă, întrucât sunt
disponibile date limitate cu privire la acești pacienți.
Acest medicament trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe
cale orală, substanțe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 și care au un
interval terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).
Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4
Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 și poate crește expunerea la medicamentele
chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin
urmare, pacienții trebuie monitorizați pentru depistarea eventualei creșteri a toxicității asociate cu
administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv
irinotecan. În plus, netupitantul poate influența și eficacitatea medicamentelor chimioterapice care
necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.
Excipienți
Acest medicament conține 24,8 mg sodiu pe flacon, echivalent cu 1,24% din doza maximă zilnică
recomandată de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
În cazul reconstituirii și diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală
conține sodiu aproximativ 202 mg pe doză, echivalent cu 10,1% din doza maximă zilnică recomandată
de OMS de 2 g sodiu pentru un adult.
23
4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacocinetice
Atunci când este administrat intravenos, fosnetupitantul este transformat rapid în netupitant.
Interacțiuni cu alte medicamente este probabil să apară, în urma administrării intravenoase a
fosnetupitantului, cu substanțele active care interacționează cu netupitantul administrat pe cale orală.
Următoarele informații au fost derivate din studiile desfășurate cu netupitant administrat pe cale orală
și din studiile desfășurate cu fosnetupitant administrat pe cale intravenoasă.
La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu
o excreție renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat
și un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreție
renală, cât și pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP.
Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuții minore din partea
izoenzimelor CYP3A4 și CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă și nu induce
izoenzimele citocromului P450 la concentrații relevante din punct de vedere clinic.
Interacțiunea dintre netupitant administrat oral și palonosetron utilizat oral
Nu s-au observat interacțiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant
administrat oral și palonosetron utilizat oral.
Interacțiunea cu substraturile CYP3A4
Dexametazonă
Administrarea concomitentă a unei doze orale unice de 300 mg netupitant sau a unei doze
intravenoase unice de 235 mg fosnetupitant și a unei scheme terapeutice care conține dexametazonă
(20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ
expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp și doză. Valorile ASC84-∞ (Ziua 4)
pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când a fost administrat concomitent netupitant într-o
doză de 300 mg sau fosnetupitant într-o doză de 235 mg. Profilul farmacocinetic al netupitantului a
rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.
Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când
se administrează concomitent cu fosnetupitant și hidroclorură de palonosetron în combinație (vezi
pct. 4.2).
Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)
Expunerea la docetaxel și etoposidă a crescut cu 37% și, respectiv, 21% atunci când au fost
administrate concomitent cu netupitant/palonosetron capsule. Nu s-a observat un efect consecvent în
ceea ce privește ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.
Contraceptive orale
Netupitant/palonosetron capsule, atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de 60 μg
etinilestradiol și 300 μg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii
ASC a etinilestradiolului și au crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice
asupra eficacității contracepției hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale
farmacocineticii netupitantului și palonosetronului.
Eritromicină și midazolam
Expunerea la eritromicină și midazolam a crescut de 1,3 și, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare
dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant cu administrare pe cale orală. Aceste
efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al
netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină.
Potențialele efecte de creștere a concentrațiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor
benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în
24
considerare atunci când aceste substanțe active se administrează concomitent cu netupitant și
hidroclorură de palonosetron în combinație.
Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS și IRSN)
Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniștilor
5-HT3 și a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS cum sunt fluoxetina, paroxetina,
sertralina, fluvoxamina, citalopramul sau escitalopramul și IRSN cum sunt venlafaxina sau duloxetina)
(vezi pct. 4.4).
Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo
Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea
concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influența concentrațiile
plasmatice ale netupitantului. În consecință, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai
CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu
inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată. Mai mult, acest medicament
trebuie utilizat cu prudență la pacienții cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanțe
active cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4,
cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină,
fentanil și chinidină.
Efectul ketoconazolului și rifampicinei
Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu netupitant/palonosetron capsule,
a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori și valoarea Cmax de 1,3 ori, comparativ cu
administrarea de Akynzeo ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat
farmacocinetica palonosetronului.
Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo cu administrare pe
cale orală a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori și valoarea Cmax de 2,6 ori. Administrarea
concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecință,
administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie
efectuată cu prudență, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu,
rifampicină) trebuie evitată.
Interacțiuni suplimentare
Interacțiunea între fosnetupitant/palonosetron pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă și
medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P) este improbabilă. Netupitantul nu este
un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice
cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei.
Inhibarea transportorului de eflux BCRP și a izoenzimei de glucuronoconjugare UGT2B7 de către
netupitant și metaboliții săi este improbabilă și, dacă ar apărea, ar avea o relevanță clinică limitată.
Datele in vitro arată că netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiții clinice nu
este stabilită. Se recomandă precauție la administrarea concomitentă de netupitant cu un substrat al
acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.
Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanța clinică a
acestui efect nu este stabilită.
Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari
sănătoși, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând Cmax a
acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunțat și, prin
urmare, clinic relevant, la pacienții cu neoplasm, în special la cei cu disfuncție renală. Prin urmare, se
recomandă precauție în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte
substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.
25
Interacțiuni farmacodinamice
Akynzeo conține un antagonist al receptorului 5-HT3, palonosetron, care poate crește prelungirea
intervalului QT. Prin urmare, trebuie exercitată precauție în cazul utilizării concomitente cu
medicamente care prelungesc intervalul QT, inclusiv, dar fără limitare: levofloxacină, amitriptilină,
alfuzosină, azitromicină, trioxid de arsenic (vezi pct. 4.4).
Mai mult, se recomandă prudență în caz de administrare concomitentă a
fosnetupitantului/palonosetronului cu medicamente care induc hipokaliemie, cum sunt ampicilină,
albuterol, terbutalină, furosemidă, tiazide, sau bradicardie, cum sunt betablocante, verapamil,
diltiazem, digitalină, medicamente antiaritmice.
4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepție la femei
Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului
cu fosnetupitant/palonosetron pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă. Trebuie să se
efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile
aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și până
la o lună după tratamentul cu acest medicament.
Sarcina
Fosnetupitant
Datele provenite din utilizarea fosnetupitantului sau netupitantului la femeile gravide sunt inexistente.
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere, inclusiv efecte
teratogene, fără marjă de siguranță, la iepure (vezi pct. 5.3).
Palonosetron
Datele provenite din utilizarea palonosetronului la femeile gravide sunt inexistente. Datele provenite
de la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale palonosetronului
asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
Akynzeo este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude
un risc pentru nou-născuți/sugari. Akynzeo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie
întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament și timp de 1 lună după ultima doză.
Fertilitatea
Fosnetupitant
Nu s-au observat efecte asupra fertilității în cadrul studiilor la animale.
Palonosetron
Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la șobolani (vezi
pct. 5.3).
4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Akynzeo are influență moderată asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.
Întrucât poate induce amețeală, somnolență sau oboseală, pacienții trebuie avertizați să nu conducă
vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariției acestor simptome.
26
4.8 Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Reacțiile adverse frecvente raportate după administrarea Akynzeo au fost cefaleea (3,6%), constipația
(3,0%) și oboseala (1,2%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost grav.
Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel
Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme și organe
și în funcție de frecvență.
Pentru clasificarea frecvenței, s-a utilizat următoarea convenție:
Foarte frecvente (≥1/10),
Frecvente (≥1/100 și <1/10),
Mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100),
Rare (≥1/10000 și <1/1000),
Foarte rare (<1/10000),
Cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)
27
Tabelul 1: Reacții adverse
Aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare
Infecții și infestări Cistită
Tulburări hematologice
și limfatice
Neutropenie Leucopenie
Leucocitoză Limfocitoză
Tulburări metabolice și
de nutriție
Scădere a apetitului
alimentar
Hipokaliemie
Tulburări psihice Insomnie Psihoză acută
Modificări ale dispoziției
Tulburări de somn
Tulburări ale sistemului
nervos
Cefalee Amețeală Hipoestezie
Somnolență
Tulburări oculare Conjunctivită
Vedere încețoșată
Tulburări acustice și
vestibulare
Vertij Tinitus
Tulburări cardiace Bloc atrioventricular
de gradul I
Aritmie
Cardiomiopatie Bloc atrioventricular de gradul II
Tulburare de
conducere
Bloc de ramură stânga
Tahicardie Bloc de ramură dreapta
Insuficiență a valvei mitrale
Ischemie miocardică
Extrasistole ventriculare
Tulburări vasculare Hipertensiune
arterială
Eritem facial tranzitoriu
Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii,
toracice și mediastinale
Sughiț
Tulburări gastro-
intestinale
Constipație Distensie
abdominală
Xerostomie
Durere abdominală Disfagie
Diaree Eructație
Dispepsie Hemoroizi
Flatulență Prezența de depozite la nivelul
limbii
Greață Vărsături
Afecțiuni cutanate și
ale țesutului subcutanat
Alopecie Eritem
Urticarie Prurit
Erupție cutanată tranzitorie
Tulburări musculo-
scheletice și ale
țesutului conjunctiv
Durere de spate
Durere la nivelul extremităților
28
Aparate, sisteme și
organe
Frecvente Mai puțin
frecvente
Rare
Tulburări generale și la
nivelul locului de
administrare
Oboseală Astenie Senzație de căldură
Durere toracică non-cardiacă
Perceperea unui gust anormal al
medicamentului
Investigații diagnostice Creștere a valorilor
transaminazelor
hepatice
Creștere a bilirubinemiei
Creștere a
concentrației
fosfatazei alcaline în
sânge
Creștere a concentrației plasmatice
a creatinfosfokinazei
Creștere a
creatinine
m
iei
Creștere a concentrației plasmatice
a creatinfosfokinazei MB
Prelungire a
intervalului QT pe
electrocardiogramă
Creștere a uremiei
Creștere a
creatinine
m
iei
Subdenivelare a segmentului ST pe
electrocardiogramă
Prelungire a
intervalului QT pe
electrocardiogramă
Anomalii ale segmentului ST-T pe
electrocardiogramă
Creștere a mioglobinemiei
Creștere a numărului de neutrofile
Creștere a concentrației troponinei
Datele de după punerea pe piață indică faptul că profilul reacțiilor adverse este în general similar cu
cel observat în cadrul studiilor clinice.
Descrierea reacțiilor adverse selectate
Netupitant:
Niciuna dintre reacțiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a
combinației fixe.
Palonosetron:
Au fost raportate cazuri de constipație cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu
administrarea de palonosetron 0,75 mg.
În plus, edemul periorbital, dispneea și mialgia au fost raportate ca reacții adverse în asociere cu
administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a
netupitantului și hidroclorurii de palonosetron în combinație. Toate aceste reacții adverse au fost mai
puțin frecvente.
Ca urmare a experienței de după punerea pe piață a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au
fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacții anafilactice/anafilactoide și șoc. Semnele pot
include urticarie, prurit, angioedem, tensiune arterială mică, constricție faringiană, constricție toracică,
dispnee, pierderea cunoștinței.
Au fost raportate, de asemenea, cazuri de sindrom serotoninergic în legătură cu palonosetron în
monoterapie. Semnele pot include tremor, agitație, transpirații, mișcări mioclonice, hipertonie și febră.
29
Profilul de siguranță al Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
a fost similar cu cel observat pentru Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului
național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.
4.9 Supradozaj
Pe baza experienței la subiecții sănătoși expuși la netupitant 600 mg în combinație cu palonosetron
1,50 mg cu administrare orală, posibilele simptome acute ale supradozajului sunt cefalee, amețeală,
constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare. În caz de
supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului și să se asigure tratament de
susținere a funcțiilor vitale și monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului și
palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost
efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuție
mare al palonosetronului și netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace
pentru supradozaj.
5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
5.1 Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: antiemetice și antivomitive, antagoniști ai serotoninei (5-HT3); codul ATC:
A04AA55
Mecanism de acțiune
Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK1).
Fosnetupitantul este promedicamentul netupitantului, iar atunci când se administrează intravenos, este
transformat rapid în netupitant (vezi pct. 5.2).
Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT3, cu o afinitate de legare puternică pentru acest
receptor și o afinitate mică sau inexistentă pentru alți receptori. Substanțele chimioterapice produc
greață și vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului
subțire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT3 localizați pe căile aferente vagale pentru a iniția
reflexul de vomă.
Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK1) din familia tahikininelor
(răspândite la scară largă în sistemul nervos central și periferic) de către substanța P. Așa cum arată
studiile in vitro și in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanța P.
S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK1
de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% și 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 și, respectiv, 96 de ore după
administrarea dozei de 300 mg netupitant.
Eficacitate și siguranță clinică
În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent
cu dexametazona previne greața și vărsăturile acute și tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică
cu efect emetogen accentuat și moderat.
30
Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)
În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de
pacienți, eficacitatea și siguranța administrării orale de doze unice de netupitant în combinație cu
palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienții cu
neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană
= 75 mg/m2). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienți cărora li se administrase oral o
doză unică (netupitant 300 mg și palonosetron 0,5 mg) și la 136 de pacienți cărora li se administrase
oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.
Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo și palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în
Tabelul 2 de mai jos.
Tabelul 2: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC
Schema de tratament Ziua 1 Zilele 2 până la 4
Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg +
palonosetron 0,5 mg)
Dexametazonă 12mg
Dexametazonă 8 mg o dată
pe zi
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexametazonă 20mg
Dexametazonă 8 mg de două
ori pe zi
Criteriul primar de evaluare a eficacității a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absența
episoadelor emetice, absența utilizării medicației de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală)
după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.
Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 3 de mai jos.
Tabelul 3: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu
cisplatină, în funcție de grupul de tratament și fază
Akynzeo
Palonosetron
0,5mg
N=135N=136
%%Valoare p
Criteriu de evaluare principal
Răspuns complet
Faza global㧠89,676,50,004
Criteriile de evaluare secundare majore
Răspuns complet
Faza acută 98,589,70,007
Faza tardivă 90,480,10,018
Absența emezei
Faza acută 98,589,70,007
Faza tardivă 91,980,10,006
Faza globală 91,176,50,001
Absența senzației de greață semnificative
Faza acută 98,593,40,050
Faza tardivă 90,480,90,004
Faza globală 89,679,40,021
31
Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.
Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.
§Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.
Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)
În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ,
eficacitatea și siguranța administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu
utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienții cu neoplasm programați să li se
administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină și ciclofosfamidă pentru
tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conținând
antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente
au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.
Tuturor pacienților li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.
Tabelul 4: Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC
Schema de
tratament
Ziua 1 Zilele 2 până la 3
Akynzeo Akynzeo (netupitant 300 mg +
palonosetron 0,5 mg)
Dexametazonă 12 mg
Niciun tratament antiemetic
Palonosetron Palonosetron 0,5 mg
Dexametazonă 20 mg
Niciun tratament antiemetic
După finalizarea ciclului 1, pacienții au avut opțiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri,
administrându-li-se același tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită
pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicația de studiu
unui număr de 1450 de pacienți (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceștia, 1438 (98,8%)
au finalizat ciclul 1 și 1286 de pacienți (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe
cicluri. În total, 907 pacienți (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt
cicluri de tratament.
În total 724 de pacienți (99,9%) au fost tratați cu ciclofosfamidă. Toți pacienții au fost tratați
suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).
Criteriul principal de evaluare a eficacității a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea
administrării chimioterapiei.
Un rezumat al rezultatelor-cheie obținute din acest studiu este prezentat în Tabelul 5 de mai jos.
Tabelul 5: Proporția de pacienți respondenți cărora li s-a administrat chimioterapie cu
antraciclină și ciclofosfamidă, în funcție de grupul de tratament și fază – ciclul 1
AkynzeoPalonosetron
0
,
5m
g
N=724N=725
%% Valoare p*
Criteriu de evaluare principal
Răspuns complet
Faza tardivă
76,969,5 0,001
Criteriile de evaluare secundare majore
Răspuns complet
Faza acută
88,485,0 0,047
32
AkynzeoPalonosetron
0
,
5m
g
N=724N=725
%% Valoare p*
Faza globală§
74,366,6 0,001
Absența emezei
Faza acută 90,987,3 0,025
Faza tardivă 81,875,6 0,004
Faza globală 79,872,1 <0,001
Absența greții semnificative
Faza acută 87,387,9 Nespecificată
Faza tardivă 76,971,3 0,014
Faza globală 74,669,1 0,020
* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă și regiune.
Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
§Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină și ciclofosfamidă
Pacienții au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri
suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menținut pe parcursul ciclurilor
repetate pentru acei pacienți care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple.
Impactul senzației de greață și a vărsăturilor asupra vieții cotidiene a pacienților a fost evaluat
utilizând Indexul de viață funcțională–Emeză (FLIE). Proporția de pacienți cu răspunsul „În ansamblu,
niciun impact asupra vieții cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de
tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).
Studiul de siguranță cu mai multe cicluri la pacienții cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect
emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat
În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienți cărora li s-au administrat cicluri inițiale și
repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină și
doxorubicină) au fost randomizați pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant și
palonosetron (n=104). Siguranța și eficacitatea s-au menținut pe parcursul tuturor ciclurilor.
Copii și adolescenți
Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor
studiilor efectuate cu Akynzeo la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în prevenirea
senzației de greață și a vărsăturilor induse de chimioterapia antineoplazică, conform deciziei privind
planurile de investigație pediatrică (PIP), în indicația aprobată. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind
utilizarea la copii și adolescenți.
5.2 Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
Netupitant
Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza
datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că
biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.
În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentrația de netupitant a fost măsurabilă în
plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentrațiile plasmatice au
33
urmat un proces de absorbție de ordin prim și au atins Cmax în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o
creștere supraproporțională a parametrilor Cmax și ASC pentru dozele variind între 10 mg și 300 mg.
La 82 de subiecți sănătoși cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg,
concentrația plasmatică maximă a netupitantului (Cmax) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) și
timpul median până la obținerea concentrației maxime (Tmax) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost
de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare
la netupitant comparativ cu bărbații; s-a observat o creștere de 1,31 ori a valorii Cmax, o creștere de
1,02 ori a valorii ASC și o creștere de 1,36 ori a timpului de înjumătățire plasmatică.
Valorile ASC0-∞ și Cmax ale netupitantului au crescut de 1,1 ori și, respectiv, 1,2 ori după o masă cu
conținut bogat de grăsimi.
Fosnetupitant
După administrarea unei doze unice de Akynzeo, sub formă de perfuzie cu durata de 30 minute, la
subiecți sănătoși și la pacienți neoplazici, fosnetupitantul a atins Cmax la finalul perfuziei, cu un timp de
înjumătățire plasmatică terminal aparent de sub 1 oră. În decurs de 30 minute de la finalizarea
perfuziei, concentrația fosnetupitantului a scăzut cu mai mult de 1% din Cmax. Parametrii
farmacocinetici ai netupitantului și palonosetronului au fost similari cu cei observați după
administrarea de Akynzeo 300 mg/0,5 mg capsule.
Tabelul 6: Parametrii FC (medie și CV%) după administrarea unei doze unice de Akynzeo
pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă la voluntari sănătoși (VS) și la pacienți
neoplazici
Fosnetupitant Netupitant Palonosetron2
Cmax (ng/ml) VS 6431 (14) 841 (21) 2,1 (61)
Pacienți 3478 (45) 590 (28) 0,8 (35)
tmax1 (ore) VS 0,5 (0,25 – 0,5) 0,5 (0,5 – 0,4) 0,55
Pacienți 0,5 (0,5 – 0,6) 0,6 (0,5 – 4) 0,6 (0,5 – 6)
ASC (ng*oră/ml) VS 2938 (12) 13854 (21) 35 (33)
Pacienți 1401 (46) 15588 (32) 36 (30)
t1/2 (ore) VS 0,96 (57) 36,1 (19) 43 (32)
Pacienți 0,75 (54) 144 (50) 58 (47)
1 mediană (min-max); 2 i.v. în bolus la VS
Cmax și ASC ale fosnetupitantului au fost mai scăzute la pacienți decât la subiecții sănătoși, deși
expunerile sistemice la netupitant au fost comparabile.
La subiecții sănătoși, a existat o creștere proporțională cu doza în ceea ce privește expunerea sistemică
la fosnetupitant odată cu creșterea dozei de fosnetupitant de la 17,6 mg la 353 mg.
Palonosetron
După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând
97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluție tampon, concentrațiile plasmatice
maxime medii ale palonosetronului (Cmax) și aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de
timp (ASC0-∞) au fost proporționale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 și
80 mcg/kg, la subiecții sănătoși.
La 36 de subiecți sănătoși, bărbați și femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron
0,5 mg, concentrația plasmatică maximă (Cmax) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) și timpul
până la obținerea concentrației plasmatice maxime (Tmax) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecții de sex
feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a Cmax a fost cu
26% mai mare, comparativ cu subiecții de sex masculin (n=18). La 12 pacienți cu neoplasm cărora li
s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, Cmax a fost
de 0,93 ± 0,34 ng/ml și Tmax a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienții
cu neoplasm comparativ cu subiecții sănătoși. Ingerarea unei mese cu conținut bogat de grăsimi nu a
influențat valorile Cmax și ASC ale palonosetronului administrat oral.
34
Distribuție
Netupitant
După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienții cu neoplasm, distribuția netupitantului a
fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de
20,5 l/oră și un volum de distribuție mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele
plasmatice umane a netupitantului și a celor doi metaboliți majori ai acestuia, M1 și M3, este > 99% la
concentrații plasmatice variind între 10 și 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă
de proteinele plasmatice în proporție > 97%.
Fosnetupitant
Valoarea medie DS a volumului de distribuție (Vz) al fosnetupitantului la subiecții sănătoși și la
pacienți a fost de 124 76 l și respectiv 296 535 l. Legarea de proteinele plasmatice umane a
fosnetupitantului a fost 92% la 1 micromolar și 95% la 10 micromolari. Fracția liberă a fost cuprinsă
în intervalul de 5% până la 8%.
Palonosetron
Palonosetronul are un volum de distribuție de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din
palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.
Metabolizare
Netupitant
În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost
detectați trei metaboliți (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3).
Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 și, într-o mai mică măsură, CYP2D6 și
CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de
300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la
0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost
dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică
faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale Cmax pentru M1, M2 și, respectiv, M3
au fost de aproximativ 11%, 47% și 16% din cele ale substanței parentale; M2 a avut cea mai mică
ASC în raport cu substanța parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 și M3 au fost de
aproximativ 29% și, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanței parentale. În cadrul unui model
farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toți metaboliții, M1, M2 și M3, sunt activi din punct de
vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puțin activ.
Fosnetupitant
Fosnetupitantul s-a transformat rapid in vivo în netupitant, prin hidroliză metabolică. La pacienții
cărora li s-a administrat Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
pe cale intravenoasă, expunerea la netupitant a fost de 17 ori mai mare decât expunerea la
fosnetupitant, conform determinării prin coeficientul ASC. Metaboliții netupitantului, M1, M2 și M3,
au fost generați rapid din netupitantul eliberat. La pacienți, expunerile la metaboliții M1, M2 și M3 au
fost de 32%, 21% și 28% din expunerea la netupitant, conform determinării prin coeficientul ASC.
Tmax median pentru M1, M2 și M3 a fost de 12, 2 și respectiv 12 ore.
Palonosetron
Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma
doi metaboliți primari: N-oxid-palonosetron și 6-S-hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre acești
metaboliți are mai puțin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT3.
Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 și, într-o mai mică măsură, CYP3A4 și
CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii
farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenți și rapizi ai
substraturilor CYP2D6.
35
Eliminare
Netupitant
După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o
manieră multiexponențială, cu un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88
de ore la pacienții cu neoplasm.
Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entitățile legate de netupitant.
În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în
urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% și 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină
și, respectiv, materiile fecale.
Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [14C]-netupitant a
fost recuperată în urină și materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a
estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.
Fosnetupitant
După administrarea intravenoasă de Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru
soluție perfuzabilă, concentrațiile plasmatice de fosnetupitant au scăzut conform unui profil
biexponențial. La 30 minute după finalul perfuziei, concentrația plasmatică medie a fosnetupitantului a
fost mai mică de 1% din Cmax.
Palonosetron
După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [14C]-palonosetron la șase subiecți sănătoși,
între 85% și 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% și 8% s-a
eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat
aproximativ 40% din doza administrată. La subiecții sănătoși cărora li s-a administrat palonosetron
0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătățire plasmatică prin eliminare (t½) al
palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienții cu neoplasm, t½ a fost de
48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron,
clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecții sănătoși a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie
± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.
Grupe speciale de pacienți
Insuficiență hepatică
Netupitant
Concentrațiile plasmatice maxime ale netupitantului și expunerea totală la netupitant au crescut la
subiecții cu insuficiență hepatică ușoară (n=8), moderată (n=8) și severă (n=2), comparativ cu subiecții
sănătoși corespunzători, deși s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecții cu
insuficiență hepatică, cât și la subiecții sănătoși. Expunerea la netupitant (Cmax, ASC0-t și ASC0-∞)
comparativ cu subiecții sănătoși corespunzători a fost cu 11%, 28% și 19% mai mare la subiecții cu
insuficiență hepatică ușoară și, respectiv, cu 70%, 88% și 143% mai mare la subiecții cu insuficiență
hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență hepatică
ușoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică severă
(scor Child-Pugh ≥ 9).
Palonosetron
Insuficiența hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului,
comparativ cu subiecții sănătoși. Deși timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al
palonosetronului și expunerea sistemică medie cresc la subiecții cu insuficiență hepatică severă, acest
lucru nu justifică o reducere a dozei.
Insuficiență renală
Netupitant
Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienții cu insuficiență renală. În
cadrul studiului ADME, mai puțin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină și
36
mai puțin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea
netupitantului sau a metaboliților după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul
farmacocinetic populațional nu a demonstrat nicio corelație între parametrii farmacocinetici ai
netupitantului și markerii disfuncției renale.
Palonosetron
Insuficiența renală ușoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii
farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat
intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecții cu insuficiență renală severă, comparativ cu
subiecții sănătoși. În cadrul unui studiu farmacocinetic populațional, pacienții cu un clearance al
creatininei (Clcr) redus au manifestat și un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere
nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.
Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienții cu insuficiență renală.
Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienții cu boală renală în stadiu terminal.
5.3 Date preclinice de siguranță
Palonosetron
În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari față de
expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanță mică pentru utilizarea clinică. Studiile non-clinice
indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele
ionice implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și poate prelungi durata potențialului de
acțiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de
toxicitate, cu doze repetate și durata de o lună, efectuat la șobolani. Studiile la animale nu au evidențiat
efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiției sau
dezvoltării postnatale. În ceea ce privește traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate
provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de
palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puțin 15 ori mai mare decât expunerea
terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creștere a incidenței de tumori
hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului,
medulosuprarenalei) și tumori cutanate la șobolani, dar nu și la șoareci. Mecanismele subiacente nu
sunt înțelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate și întrucât medicamentul este destinat
pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru utilizarea
clinică.
Netupitant și combinația cu palonosetron
În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranței și toxicitatea la doze unice și repetate, au fost
observate efecte numai la expuneri considerate mari față de expunerea maximă la om, fapt ce indică o
relevanță mică pentru utilizarea clinică. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată
în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la șobolani și câini. Efectele au fost
reversibile sau parțial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaște semnificația acestor
constatări la om.
Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentrații plasmatice foarte mari, netupitantul și
metaboliții săi precum și netupitant în combinație cu palonosetronul pot bloca canalele ionice
implicate în depolarizarea și repolarizarea ventriculară și pot prelungi durata potențialului de acțiune.
Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu
indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilității, parturiției sau dezvoltării postnatale.
S-au observat o creștere a incidenței anomaliilor de poziționare a membrelor și labelor la fetuși,
contopirea segmentelor sternului și agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de
netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg și zi și mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În
cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis,
microftalamie și afakie la patru fetuși dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de
37
30 mg/kg și zi. Nu se cunoaște relevanța acestor constatări la om. În ceea ce privește traversarea
placentei și lactația, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.
Fosnetupitant
Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 3 ori mai mari decât
ASC la om pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de
chimioterapie) în timpul perioadei de organogeneză, a produs întârzierea osificării pubisului. Nu a fost
observat niciun efect asupra dezvoltării embriofetale la administrarea zilnică de până la 13 mg/kg de
fosnetupitant la șobolan (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la doza
unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie). Din cauza expunerii
sistemice limitate la fosnetupitant la femelele șobolan gestante, nu este posibilă furnizarea unei
comparații bazată pe ASC a expunerii la fosnetupitant pentru șobolan și om. O creștere a resorbției a
fost observată la administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 6 mg/kg și zi și peste la iepure (la
expuneri de 9 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la
om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie)
în timpul perioadei de organogeneză. Nu a fost observat niciun efect la iepure la 3 mg/kg și zi (la
expuneri de 5,4 ori mai mari decât ASC la om pentru fosnetupitant și de 0,4 ori mai mari decât ASC la
om pentru netupitant, la doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de
chimioterapie). Administrarea intravenoasă zilnică de fosnetupitant 39 mg/kg la șobolan (la expuneri
de 3 ori mai mari decât ASC pentru netupitant la doza unică recomandată pentru administrare cu
fiecare ciclu de chimioterapie) în timpul organogenezei, prin lactație, a produs o greutate corporală
mai scăzută a puilor la naștere până la maturare și dezvoltare fizică întârziată (detașare a pavilionului
auricular, deschidere a ochilor și separare prepuțială). Aceste efecte au fost asociate cu toxicitate
maternă (creștere în greutate și consum alimentar reduse). Nu a avut loc niciun efect la progenituri sau
femele la doze de 13 mg/kg și zi (la expuneri de 2 ori mai mari decât ASC la om pentru netupitant la
doza unică recomandată pentru administrare cu fiecare ciclu de chimioterapie).
Combinația fosnetupitant-palonosetron
Administrarea intravenoasă și intraarterială la iepure: în ceea ce privește semnele clinice, a fost
observat eritem foarte discret spre ușor. Nu a fost observată nicio modificare la examinarea
microscopică.
Administrarea paravenoasă (o cale de administrare clinică neintenționată/aplicare eronată) la iepure: în
ceea ce privește semnele clinice, au fost observate eritem foarte discret până la ușor și edem foarte
discret. La examinarea microscopică, au fost raportate inflamație cronică (de la ușoară la moderată),
hiperplazie epidermică (de la minimă la ușoară) a dermului.
6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienților
Manitol
Edetat disodic (E386)
Hidroxid de sodiu (E524) (pentru ajustarea pH-ului)
Acid clorhidric (E507) (pentru ajustarea pH-ului)
6.2 Incompatibilități
Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este incompatibil cu orice soluție care
conține cationi divalenți (de ex., Ca2+, Mg2+), inclusiv soluțiile Hartman și Ringer lactat.
Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie perfuzat simultan sau
amestecat cu alte substanțe intravenoase, aditivi sau medicamente, cu excepția cazului în care a fost
demonstrată compatibilitatea. Dacă se utilizează aceeași linie intravenoasă pentru perfuzarea
38
secvențială a mai multor medicamente diferite, linia trebuie spălată înainte și după perfuzia cu
Akynzeo cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă.
6.3 Perioada de valabilitate
5 ani.
Depozitați soluția reconstituită și diluată la o temperatură mai mică de 25°C.
Medicamentul trebuie diluat imediat după reconstituire. Stabilitatea chimică, fizică și microbiologică
în timpul utilizării după reconstituire și diluare a fost demonstrată pentru 24 ore, la o temperatură de
25°C.
6.4 Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2C – 8C).
A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.
6.5 Natura și conținutul ambalajului
Flacon unidoză de 50 ml, din sticlă flint, cu dopuri din cauciuc de 20 mm și sigilii de 20 mm din
aluminiu pentru capac.
Ambalaj a 1 flacon.
6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Akynzeo trebuie reconstituit și apoi diluat înainte de administrare.
Prepararea Akynzeo
Pasul 1 Se injectează aseptic 20 ml de soluție injectabilă de dextroză 5% sau soluție injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flacon. Se asigură faptul că solventul este adăugat în
flacon de-a lungul peretelui flaconului și nu este injectat în jet, pentru a preveni formarea
de spumă. Se rotește ușor flaconul timp de 3 minute. Pulberea trebuie dizolvată înainte ca
solu
ț
ia să fie diluată în punga pentru perfuzie.
Pasul 2 Se prepară aseptic un flacon sau o pungă pentru perfuzie, umplut(ă) cu 30 ml de soluție
injectabilă de dextroză 5% sau solu
ț
ie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Pasul 3 Diluarea trebuie să aibă loc imediat după reconstituire (conform pasului 1). Aseptic, se
extrage întregul volum de soluție reconstituită din flaconul de AKYNZEO și se transferă
în flaconul sau punga pentru perfuzie care conține 30 ml de soluție injectabilă de dextroză
5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a obține un volum
total de 50 ml.
Pasul 4 Se răstoarnă u
ș
or flaconul sau punga până la dizolvarea completă.
Pasul 5 Înainte de administrare, se inspectează soluția diluată finală pentru particule și modificări
de culoare. Se elimină flaconul sau punga dacă se formează particule și/sau dacă se observă
decolorarea.
Akynzeo nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluții pentru care compatibilitatea fizică și chimică
nu a fost stabilită (vezi pct. 6.2).
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
39
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda.
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/15/1001/003
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI
Data primei autorizări: 27 mai 2015
Data ultimei reînnoiri a autorizației: 9 ianuarie 2020
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
40
ANEXA II
A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA
C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE
PIAȚĂ
D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI
EFICACE A MEDICAMENTULUI
41
A. FABRICANTUL RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI
Numele și adresa fabricantului responsabil pentru eliberarea seriei
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown,
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA
Medicament eliberat pe bază de prescripție medicală.
C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Rapoartele periodice actualizate privind siguranța (RPAS)
Cerințele pentru depunerea RPAS privind siguranța pentru acest medicament sunt prezentate în lista
de date de referință și frecvențe de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD), menționată la
articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE și orice actualizări ulterioare ale acesteia
publicată pe portalul web european privind medicamentele.
D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI EFICACE A
MEDICAMENTULUI
Planul de management al riscului (PMR)
Deținătorul autorizației de punere pe piață (DAPP) se angajează să efectueze activitățile și
intervențiile de farmacovigilență necesare detaliate în PMR aprobat și prezentat în modulul 1.8.2 al
autorizației de punere pe piață și orice actualizări ulterioare aprobate ale PMR.
O versiune actualizată a PMR trebuie depusă:
la cererea Agenției Europene pentru Medicamente;
la modificarea sistemului de management al riscului, în special ca urmare a primirii de
informații noi care pot duce la o schimbare semnificativă a raportului beneficiu/risc sau ca
urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilență sau de reducere la minimum
a riscului).
42
ANEXA III
ETICHETAREA ȘI PROSPECTUL
43
A. ETICHETAREA
44
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule
netupitant/palonosetron
2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE
Fiecare capsulă conţine netupitant 300 miligrame şi palonosetron 0,5 miligrame (sub formă de
hidroclorură).
3. LISTA EXCIPIENȚILOR
Conţine sucroză și sorbitol. Vezi prospectul pentru informaţii suplimentare.
4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL
1 capsulă
4x1 capsule
5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE
A se citi prospectul înainte de utilizare.
Administrare orală.
6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR
A nu se lăsa la vederea şi îndemâna copiilor.
7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE
45
10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown, Mulhuddart
Dublin 15,
Irlanda
12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/15/1001/001 1 capsulă
EU/1/15/1001/002 4x1 capsule
13. SERIA DE FABRICAȚIE
Lot
14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE
akynzeo
17. IDENTIFICATOR UNIC - COD DE BARE BIDIMENSIONAL
cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.
18. IDENTIFICATOR UNIC - DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE
PC
SN
NN
46
MINIMUM DE INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE BLISTER SAU PE FOLIE
TERMOSUDATĂ
BLISTER
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule
netupitant/palonosetron
2. NUMELE DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn
3. DATA DE EXPIRARE
EXP
4. SERIA DE FABRICAȚIE
Lot
5. ALTE INFORMAȚII
47
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
fosnetupitant/palonosetron
2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE
Fiecare flacon conține hidroclorură de clorură de fosnetupitant, echivalent cu fosnetupitant 235 mg,
ceea ce corespunde cu netupitant 197,5 mg și hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron
0,25 mg.
După reconstituire și diluare, 1 ml de soluție conține fosnetupitant 4,7 mg, ceea ce corespunde cu
netupitant 3,95 mg și palonosetron 0,005 mg.
3. LISTA EXCIPIENȚILOR
Conține de asemenea manitol, edetat disodic, hidroxid de sodiu și acid clorhidric.
Vezi prospectul pentru informații suplimentare.
4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
1 flacon
5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE
Administrare intravenoasă după reconstituire și diluare.
Exclusiv de unică folosință.
A se citi prospectul înainte de utilizare.
6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR
A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor.
7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE
48
A se păstra la frigider. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
După reconstituire și diluare: 24 ore la temperaturi sub 25°C.
10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/15/1001/003
13. SERIA DE FABRICAȚIE
Lot
14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE
Justificare acceptată pentru neincluderea informației în Braille.
17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL
cod de bare bidimensional care conține identificatorul unic.
18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE
PC
SN
NN
49
INFORMAȚII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL PRIMAR
FLACON
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
fosnetupitant/palonosetron
2. DECLARAREA SUBSTANȚEI(SUBSTANȚELOR) ACTIVE
Fiecare flacon conține hidroclorură de clorură de fosnetupitant, echivalent cu fosnetupitant 235 mg,
ceea ce corespunde cu netupitant 197,5 mg și hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron
0,25 mg.
După reconstituire și diluare, 1 ml de soluție conține fosnetupitant 4,7 mg, ceea ce corespunde cu
netupitant 3,95 mg și palonosetron 0,005 mg.
3. LISTA EXCIPIENȚILOR
Conține de asemenea manitol, edetat disodic, hidroxid de sodiu și acid clorhidric.
Vezi prospectul pentru informații suplimentare.
4. FORMA FARMACEUTICĂ ȘI CONȚINUTUL
Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
1 flacon
5. MODUL ȘI CALEA(CĂILE) DE ADMINISTRARE
Administrare i.v. după reconstituire și diluare.
Exclusiv de unică folosință.
A se citi prospectul înainte de utilizare.
6. ATENȚIONARE SPECIALĂ PRIVIND FAPTUL CĂ MEDICAMENTUL NU TREBUIE
PĂSTRAT LA VEDEREA ȘI ÎNDEMÂNA COPIILOR
A nu se lăsa la vederea și îndemâna copiilor.
7. ALTĂ(E) ATENȚIONARE(ĂRI) SPECIALĂ(E), DACĂ ESTE(SUNT) NECESARĂ(E)
8. DATA DE EXPIRARE
EXP
50
9. CONDIȚII SPECIALE DE PĂSTRARE
A se păstra la frigider. A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
După reconstituire și diluare: 24 ore la temperaturi sub 25°C.
10. PRECAUȚII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR
NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DACĂ ESTE CAZUL
11. NUMELE ȘI ADRESA DEȚINĂTORULUI AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
12. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ
EU/1/15/1001/003
13. SERIA DE FABRICAȚIE
Lot
14. CLASIFICARE GENERALĂ PRIVIND MODUL DE ELIBERARE
15. INSTRUCȚIUNI DE UTILIZARE
16. INFORMAȚII ÎN BRAILLE
17. IDENTIFICATOR UNIC – COD DE BARE BIDIMENSIONAL
18. IDENTIFICATOR UNIC – DATE LIZIBILE PENTRU PERSOANE
51
B. PROSPECTUL
52
Prospect: Informații pentru pacient
Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule
netupitant/palonosetron
Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a începe să luați acest medicament
deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră.
Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale.
Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastră. Nu trebuie să-l dați altor
persoane. Le poate face rău, chiar dacă au aceleași semne de boală ca dumneavoastră.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.
Vezi pct. 4.
Ce găsiți în acest prospect
1. Ce este Akynzeo și pentru ce se utilizează
2. Ce trebuie să știți înainte să luați Akynzeo
3. Cum să luați Akynzeo
4. Reacții adverse posibile
5. Cum se păstrează Akynzeo
6. Conținutul ambalajului și alte informații
1. Ce este Akynzeo și pentru ce se utilizează
Ce este Akynzeo
Akynzeo conține două medicamente („substanțe active”) denumite:
netupitant
palonosetron.
Pentru ce se utilizează Akynzeo
Akynzeo este utilizatla adulți pentru prevenirea senzației de rău (greață) sau stării de rău (vărsături),
în timp ce li se administrează un tratament anticancer numit „chimioterapie”.
Cum funcționează Akynzeo
Medicamentele chimioterapice pot determina organismul să elibereze substanțe numite serotonină și
substanța P. Acest proces stimulează centrul asociat cu vărsăturile din creier, dându-vă o senzație sau
o stare de rău. Medicamentele din compoziția Akynzeo se atașează la receptorii din sistemul nervos
prin intermediul cărora acționează serotonina și substanța P: netupitantul (un antagonist al receptorului
NK1) blochează receptorii substanței P, iar palonosetronul (un antagonist al receptorului 5-HT3)
blochează anumiți receptori ai serotoninei. Prin blocarea acțiunii substanței P și serotoninei în acest
mod, medicamentul ajută la prevenirea stimulării centrului asociat cu vărsăturile și a stării de rău care
rezultă în urma acestei stimulări.
2. Ce trebuie să știți înainte să luați Akynzeo
Nu luați Akynzeo:
dacă sunteți alergic la netupitant sau palonosetron sau la oricare dintre celelalte componente ale
acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă nu sunteți sigur, discutați cu medicul
dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua acest medicament.
53
dacă sunteți gravidă.
Atenționări și precauții
Înainte să luați Akynzeo, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale,
dacă:
aveți probleme cu ficatul;
aveți un blocaj în intestin sau ați avut constipație în trecut;
dumneavoastră sau o rudă apropiată ați avut vreodată o problemă cu inima numită „prelungire a
intervalului QT”;
aveți orice alte probleme cu inima;
vi s-a spus că aveți un dezechilibru al mineralelor din sânge, cum sunt potasiul și magneziul, iar
acesta nu a fost corectat.
Dacă vreuna dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteți sigur),
discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua Akynzeo.
Copii și adolescenți
Akynzeo nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani.
Akynzeo împreună cu alte medicamente
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau
s-ar putea să luați orice alte medicamente.
În special, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați vreunul
dintre următoarele medicamente:
medicamente pentru depresie sau anxietate numite ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei) - cum sunt fluoxetină, paroxetină, sertralină, fluvoxamină, citalopram sau
escitalopram;
medicamente pentru depresie sau anxietate numite IRSN (inhibitori ai recaptării serotoninei și
noradrenalinei) - cum sunt venlafaxină sau duloxetină.
De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați
vreunul dintre următoarele medicamente, întrucât este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră
să vă modifice doza acestor medicamente:
medicamente care pot cauza bătăi anormale ale inimii, cum sunt amiodaronă, nicardipină,
chinidină, moxifloxacină, haloperidol, clorpromazină, quetiapină, tioridazină sau domperidonă;
medicamente cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin
intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamină, ergotamină, fentanil sau chinidină;
unele medicamente chimioterapice - cum sunt docetaxel sau etoposidă;
eritromicină - pentru tratarea infecțiilor bacteriene;
midazolam - un sedativ utilizat pentru tratarea anxietății;
dexametazonă - poate fi utilizată pentru tratarea senzației de greață și vărsăturilor;
ketoconazol - pentru tratarea sindromului Cushing;
rifampicină - pentru tratarea tuberculozei (TBC) și a altor infecții.
Dacă vreuna dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteți sigur),
discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a lua Akynzeo.
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,
adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
54
Nu luați Akynzeo dacă sunteți gravidă sau dacă sunteți o femeie aflată la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive.
Nu alăptați dacă luați Akynzeo. Această restricție se impune deoarece nu se cunoaște dacă
medicamentul se elimină în laptele matern.
Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor
După ce luați Akynzeo, vă puteți simți amețit sau obosit. Dacă se întâmplă acest lucru, nu conduceți
vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje.
Akynzeo conține sucroză, sorbitol, sodiu și poate conține urme de soia.
Dacă medicul dumneavoastră v-a atenționat că aveți intoleranță la unele categorii de glucide, vă rugăm
să-l întrebați înainte de a lua acest medicament.
Acest medicament conține 7 mg sorbitol per fiecare capsulă.
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per capsulă, adică practic „nu conține
sodiu”.
Acest medicament poate conține urme de lecitină, care provine din soia. Dacă aveți alergie la arahide
sau soia, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră în cazul în care observați orice semne ale unei
reacții alergice. Semnele pot include papule, erupție pe piele, mâncărime, dificultăți la respirație sau
înghițire, umflare a gurii, feței, buzelor, limbii sau gâtului și, uneori, o scădere a tensiunii arteriale.
3. Cum să luați Akynzeo
Luați întotdeauna acest medicament exact așa cum v-a spus medicul dumneavoastră. Discutați cu
medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală dacă nu sunteți sigur.
Cât trebuie să luați
Doza recomandată este de o capsulă (fiecare capsulă conține 300 mg de netupitant și 0,5 mg de
palonosetron).
Luați capsula cu aproximativ 1 oră înainte de începerea ciclului de chimioterapie.
Puteți lua Akynzeo cu sau fără alimente.
Akynzeo se administrează înainte de chimioterapie pentru a preveni apariția senzației de greață și
vărsăturilor. Nu luați Akynzeo în zilele de după administrarea chimioterapiei decât dacă urmează să
efectuați un alt ciclu de chimioterapie.
Dacă luați mai mult Akynzeo decât trebuie
Doza uzuală este de 1 capsulă. În cazul în care credeți că ați luat mai mult decât trebuie, adresați-vă
imediat medicului dumneavoastră. Simptomele supradozajului pot include durere de cap, amețeală,
constipație, anxietate, palpitații, dispoziție euforică și durere a membrelor inferioare.
Dacă uitați să luați Akynzeo
În cazul în care credeți că ați uitat să luați doza, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră.
Dacă încetați să luați Akynzeo
Akynzeo este administrat pentru prevenirea senzației de greață și vărsăturilor atunci când vi se
administrează chimioterapie. Dacă nu doriți să luați Akynzeo, discutați acest lucru cu medicul
55
dumneavoastră. Dacă decideți să nu luați Akynzeo (sau alt medicament similar), este posibil ca
administrarea chimioterapiei să vă cauzeze greață și vărsături.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
4. Reacții adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Reacții adverse grave
Încetați să luați Akynzeo și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați următoarele
reacții adverse grave - este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență:
Foarte rare: (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane)
reacție alergică severă – semnele pot include papule, erupție pe piele, mâncărime, dificultăți la
respirație sau înghițire, umflare a gurii, feței, buzelor, limbii sau gâtului și, uneori, o scădere a
tensiunii arteriale.
Alte reacții adverse
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați oricare dintre
următoarele reacții adverse:
Frecvente: (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
dureri de cap;
constipație;
senzație de oboseală.
Mai puțin frecvente: (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
cădere a părului;
lipsă de energie (senzație de slăbiciune);
scăderea poftei de mâncare;
tensiune arterială mare;
erupție pe piele însoțită de umflături și mâncărimi (urticarie);
probleme cu mușchiul inimii (cardiomiopatie);
senzație de învârtire (vertij), senzație de amețeală sau probleme cu somnul (insomnie);
probleme cu stomacul, inclusiv disconfort la nivelul stomacului, senzație de balonare, greață,
durere, indigestie, sughiț, gaze sau diaree;
valori crescute ale anumitor enzime, inclusiv fosfatază alcalină sanguină și transaminaze
hepatice (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale creatininei - care măsoară funcționarea rinichilor (indicate de analizele de
sânge);
probleme indicate de ECG (electrocardiogramă) (numite „prelungire a intervalului QT și
intervalului PR”, „tulburare de conducere”, „tahicardie” și „bloc atrioventricular de gradul
întâi”);
număr scăzut al neutrofilelor - un tip de celule albe din sânge care combat infecțiile (indicate de
analizele de sânge);
număr crescut al celulelor albe din sânge (indicate de analizele de sânge).
Rare: (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane)
durere de spate, durere de articulații;
senzație de căldură, înroșirea feței sau a altor zone ale pielii (senzație de bufeuri de căldură);
erupție trecătoare pe piele însoțită de mâncărimi;
senzație de somnolență;
56
probleme cu somnul;
țiuit în urechi;
vărsături;
tensiune arterială mică;
durere în piept (care nu are legătură cu inima);
amorțeală, vedere încețoșată;
criză nervoasă subită, modificări ale dispoziției;
infecție și inflamație a vezicii urinare (cistită);
hemoroizi;
conjunctivită (untip de inflamație a ochiului);
valori scăzute ale potasiului (indicate de analizele de sânge);
modificări (sau tulburări) ale ritmului bătăilor inimii;
tulburări ale unei valve a inimii (insuficiență a valvei mitrale);
încărcare a limbii, dificultăți la înghițire, gură uscată, eructații, gust anormal după administrarea
medicamentului;
scădere a fluxului de sânge către mușchiul inimii (ischemie miocardică);
valori crescute ale creatinfosfokinazei/ creatinfosfokinazei MB - care arată scăderea bruscă a
fluxului de sânge către mușchiul inimii (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale troponinei - care arată o disfuncție a mușchiului inimii (indicate de analizele
de sânge);
valori crescute ale pigmentului numit bilirubină - care arată o disfuncție a ficatului (indicate de
analizele de sânge);
valori crescute ale mioglobinei - care indică leziuni musculare (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale ureei în sânge - care indică disfuncția rinichilor (indicate de analizele de
sânge);
număr crescut al limfocitelor - un tip de celule albe din sânge care ajută organismul să combată
bolile (indicate de analizele de sânge);
număr scăzut al celulelor albe din sânge (indicate de analizele de sânge);
probleme la ECG (electrocardiogramă) (numite „subdenivelare a segmentului ST”, „anomalii
ale segmentului ST-T”, „bloc de ramură dreapta/stânga” și „bloc atrioventricular de gradul II”).
Raportarea reacțiilor adverse
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De
asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de
informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
5. Cum se păstrează Akynzeo
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și blister, după „EXP”.
Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul
cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea
mediului.
57
6. Conținutul ambalajului și alte informații
Ce conține Akynzeo
Substanțele active sunt palonosetron și netupitant. Fiecare capsulă conține trei comprimate
(netupitant 300 mg) și o capsulă moale (hidroclorură de palonosetron, echivalent cu
palonosetron 0,5 miligrame).
Celelalte componente sunt celuloză microcristalină (E460), esteri ai sucrozei cu acid lauric,
povidonă K-30, croscarmeloză sodică, dioxid de siliciu coloidal hidratat, stearil fumarat de
sodiu, stearat de magneziu, glicerol monocaprilocaproat (tipul I), glicerol, oleat de poligliceril,
apă purificată, butilhidroxianisol (E320), gelatină, sorbitol, sorbitan 1,4, dioxid de titan (E171),
shellac (parțial esterificat), oxizi galben, roșu și negru de fer (E172), propilen glicol (E1520).
Acest medicament conține sucroză, sorbitol, sodiu și poate conține soia - vezi pct. 2 pentru informații
suplimentare.
Cum arată Akynzeo și conținutul ambalajului
Capsulele sunt opace, cu corp de culoare albă și cap de culoare brun-roșcată, cu inscripția „HE1” pe
corp. Mărime de ambalaj cu o capsulă sau 4x1 capsule în blistere perforate pentru eliberarea unei
unități dozate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a
deținătorului autorizației de punere pe piață:
België/Belgique/Belgien
Vifor Pharma
Tél/Tel: +32(0)32 182070
Lietuva
PharmaSwiss
Tel: +370 5 279 07 62
България
Angelini Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 975 13 95
Luxembourg/Luxemburg
Vifor Pharma
Tél/Tel: +32(0)32 182070
Česká republika
Angelini Pharma Česká republika s.r.o.
Tel: (+420) 546 123 111
Magyarország
Angelini Pharma Magyarország Kft
Tel.: +36 1 336 1614
Danmark
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Tlf: + 45 32 96 68 69
Malta
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Tel.: + 353 1 822 5404
Deutschland
RIEMSER Pharma GmbH
Tel: + 49 30 338427-0
Nederland
Vifor Pharma
Tel: +31(0)88 8484300
Eesti
PharmaSwiss
Tel: +372 6827 400
Norge
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tlf: +47 66 82 34 00
ΕλλάδαÖsterreich
58
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81 700
Angelini Pharma Österreich GmbH
Tel: +43-5-9-606-0
España
Vifor Pharma España, S.L.
Tel: +34 902 121 111
Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 70 28 200
France
Vifor France
Tél: +33 (0)1 41 06 58 90
Portugal
OM Pharma
Tel: +351 21 470 85 00
Hrvatska
PharmaSwiss
Tel: +385 1 6311 833
România
Angelini Pharmaceuticals Romania Srl
Tel: +40 21 331 67 67
Ireland
Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36 18
Slovenija
PharmaSwiss
Tel: +386 1 2364 700
Ísland
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Sími: + 45 32 96 68 69
Slovenská republika
Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.
Tel: +421 2 5920 7320
Italia
Italfarmaco
Tel: + 39 02 64431
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Puh./Tel: +358 201 558 840
Κύπρος
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81 700
Sverige
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Tel: +46 8 697 20 00
Latvija
PharmaSwiss
Tel: +371 6750 2185
United Kingdom
Chugai
Tel: +44 1748 827 276
Acest prospect a fost revizuit în
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
59
Prospect: Informații pentru pacient
Akynzeo 235 mg/0,25 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă
fosnetupitant/palonosetron
Citiți cu atenție și în întregime acest prospect înainte de a vi se administra acest medicament
deoarece conține informații importante pentru dumneavoastră.
Păstrați acest prospect. S-ar putea să fie necesar să-l recitiți.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale.
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect.
Vezi pct. 4.
Ce găsiți în acest prospect
1. Ce este Akynzeo și pentru ce se utilizează
2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Akynzeo
3. Cum se administrează Akynzeo
4. Reacții adverse posibile
5. Cum se păstrează Akynzeo
6. Conținutul ambalajului și alte informații
1. Ce este Akynzeo și pentru ce se utilizează
Ce este Akynzeo
Akynzeo conține două medicamente („substanțe active”) denumite:
fosnetupitant
palonosetron.
Pentru ce se utilizează Akynzeo
Akynzeo este utilizatla adulți pentru prevenirea senzației de rău (greață) sau stării de rău (vărsături),
în timp ce li se administrează un tratament anticancer numit „chimioterapie”.
Cum funcționează Akynzeo
Medicamentele chimioterapice pot determina organismul să elibereze substanțe numite serotonină și
substanța P. Acest proces stimulează centrul asociat cu vărsăturile din creier, dându-vă o senzație sau
o stare de rău. Medicamentele din compoziția Akynzeo se atașează la receptorii din sistemul nervos
prin intermediul cărora acționează serotonina și substanța P: fosnetupitantul, care este convertit în
netupitant (un antagonist al receptorului NK1) în organismul dumneavoastră blochează receptorii
substanței P, iar palonosetronul (un antagonist al receptorului 5-HT3) blochează anumiți receptori ai
serotoninei. Prin blocarea acțiunii substanței P și serotoninei în acest mod, medicamentul ajută la
prevenirea stimulării centrului asociat cu vărsăturile și a stării de rău care rezultă în urma acestei
stimulări.
2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Akynzeo
Nu trebuie să vi se administreze Akynzeo:
dacă sunteți alergic la fosnetupitant, netupitant sau palonosetron sau la oricare dintre celelalte
componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6). Dacă nu sunteți sigur, discutați cu
medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra acest
medicament.
dacă sunteți gravidă.
60
Atenționări și precauții
Înainte să vi se administreze Akynzeo, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale, dacă:
aveți probleme cu ficatul;
aveți un blocaj în intestin sau ați avut constipație în trecut;
dumneavoastră sau o rudă apropiată ați avut vreodată o problemă cu inima numită „prelungire a
intervalului QT”;
aveți orice alte probleme cu inima;
vi s-a spus că aveți un dezechilibru al mineralelor din sânge, cum sunt potasiul și magneziul, iar
acesta nu a fost corectat.
Dacă vreuna dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteți sigur),
discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra
Akynzeo.
Copii și adolescenți
Akynzeo nu trebuie administrat copiilor și adolescenților cu vârsta sub 18 ani.
Akynzeo împreună cu alte medicamente
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați, ați luat recent sau
s-ar putea să luați orice alte medicamente.
În special, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați vreunul
dintre următoarele medicamente:
medicamente pentru depresie sau anxietate numite ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei) - cum sunt fluoxetină, paroxetină, sertralină, fluvoxamină, citalopram sau
escitalopram;
medicamente pentru depresie sau anxietate numite IRSN (inhibitori ai recaptării serotoninei și
noradrenalinei) - cum sunt venlafaxină sau duloxetină.
De asemenea, spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă luați
vreunul dintre următoarele medicamente, întrucât este posibil să fie necesar ca medicul dumneavoastră
să vă modifice doza acestor medicamente:
medicamente care pot cauza bătăi anormale ale inimii, cum sunt amiodaronă, nicardipină,
chinidină, moxifloxacină, haloperidol, clorpromazină, quetiapină, tioridazină sau domperidonă;
medicamente cu un interval terapeutic îngust care sunt metabolizate în principal prin
intermediul CYP3A4, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil,
diergotamină, ergotamină, fentanil sau chinidină;
unele medicamente chimioterapice - cum sunt docetaxel sau etoposidă;
eritromicină - pentru tratarea infecțiilor bacteriene;
midazolam - un sedativ utilizat pentru tratarea anxietății;
dexametazonă - poate fi utilizată pentru tratarea senzației de greață și vărsăturilor;
ketoconazol - pentru tratarea sindromului Cushing;
rifampicină - pentru tratarea tuberculozei (TBC) și a altor infecții.
Dacă vreuna dintre situațiile de mai sus este valabilă în cazul dumneavoastră (sau nu sunteți sigur),
discutați cu medicul dumneavoastră, farmacistul sau asistenta medicală înainte de a vi se administra
Akynzeo.
61
Sarcina și alăptarea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,
adresați-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a vi se administra acest
medicament.
Nu trebuie să vi se administreze Akynzeo dacă sunteți gravidă sau dacă sunteți o femeie aflată la
vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.
Nu alăptați dacă vi se administrează Akynzeo. Această restricție se impune deoarece nu se cunoaște
dacă medicamentul se elimină în laptele matern.
Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor
După ce vi se administrează Akynzeo, vă puteți simți amețit sau obosit. Dacă se întâmplă acest lucru,
nu conduceți vehicule și nu folosiți unelte sau utilaje.
Acest medicament conține 24,8 mg sodiu (componenta principală stabilă/sare de masă) în fiecare
flacon. Aceasta este echivalent cu 1,24% din doza maximă zilnică recomandată de OMS de 2 g sodiu
pentru un adult.
În cazul reconstituirii și diluării cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă, soluția finală
conține sodiu aproximativ 202 mg pe doză. Aceasta este echivalent cu 10,1% din doza maximă zilnică
recomandată de OMS pentru sodiu pentru un adult.
3. Cum se administrează Akynzeo
Doza recomandată de Akynzeo este de un flacon (fiecare flacon conține fosnetupitant 235 mg și
hidroclorură de palonosetron 0,25 mg) în Ziua 1 a chimioterapiei dumneavoastră.
Pulberea se reconstituie și se diluează înainte de utilizare.
Akynzeo vă este administrat de către un medic sau o asistentă medicală
Akynzeo este administrat prin picurare într-o venă (perfuzie intravenoasă) cu aproximativ
30 minute înainte de începerea tratamentului chimioterapic.
Medicul dumneavoastră vă va solicita să luați alte medicamente, inclusiv un corticosteroid (cum este
dexametazona), pentru a preveni greața și vărsăturile. Discutați cu medicul dumneavoastră sau cu
asistenta medicală dacă nu sunteți sigur.
Dacă încetează să vi se administreze Akynzeo
Akynzeo este administrat pentru prevenirea senzației de greață și vărsăturilor atunci când vi se
administrează chimioterapie. Dacă nu doriți să vi se administreze Akynzeo, discutați acest lucru cu
medicul dumneavoastră. Dacă decideți să nu vi se administreze Akynzeo (sau alt medicament similar),
este posibil ca administrarea chimioterapiei să vă cauzeze greață și vărsături.
Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.
4. Reacții adverse posibile
Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.
Reacții adverse grave
Încetați administrarea Akynzeo și spuneți imediat medicului dumneavoastră dacă observați
următoarele reacții adverse grave - este posibil să aveți nevoie de tratament medical de urgență:
62
Foarte rare (pot afecta până la 1 din 10000 de persoane)
reacție alergică severă – semnele pot include papule, erupție pe piele, mâncărime, dificultăți la
respirație sau înghițire, umflare a gurii, feței, buzelor, limbii sau gâtului și, uneori, o scădere a
tensiunii arteriale.
Alte reacții adverse
Spuneți medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale dacă observați oricare dintre
următoarele reacții adverse:
Frecvente (pot afecta până la 1 din 10 persoane)
dureri de cap;
constipație;
senzație de oboseală.
Mai puțin frecvente (pot afecta până la 1 din 100 de persoane)
cădere a părului;
lipsă de energie (senzație de slăbiciune);
scăderea poftei de mâncare;
tensiune arterială mare;
erupție pe piele însoțită de umflături și mâncărimi (urticarie);
probleme cu mușchiul inimii (cardiomiopatie);
senzație de învârtire (vertij), senzație de amețeală sau probleme cu somnul (insomnie);
probleme cu stomacul, inclusiv disconfort la nivelul stomacului, senzație de balonare, greață,
durere, indigestie, sughiț, gaze sau diaree;
valori crescute ale anumitor enzime, inclusiv fosfatază alcalină sanguină și transaminaze
hepatice (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale creatininei - care măsoară funcționarea rinichilor (indicate de analizele de
sânge);
probleme indicate de ECG (electrocardiogramă) (numite „prelungire a intervalului QT și
intervalului PR”, „tulburare de conducere” , „tahicardie” și „bloc atrioventricular de gradul
întâi”);
număr scăzut al neutrofilelor - un tip de celule albe din sânge care combat infecțiile (indicate de
analizele de sânge);
număr crescut al celulelor albe din sânge (indicate de analizele de sânge).
Rare (pot afecta până la 1 din 1000 de persoane)
durere de spate, durere de articulații;
senzație de căldură, înroșirea feței sau a altor zone ale pielii (senzație de bufeuri de căldură);
erupție trecătoare pe piele însoțită de mâncărimi;
senzație de somnolență;
probleme cu somnul;
țiuit în urechi;
vărsături;
tensiune arterială mică;
durere în piept (care nu are legătură cu inima);
amorțeală, vedere încețoșată;
criză nervoasă subită, modificări ale dispoziției;
infecție și inflamație a vezicii urinare (cistită);
hemoroizi;
conjunctivită (untip de inflamație a ochiului);
valori scăzute ale potasiului (indicate de analizele de sânge);
modificări (sau tulburări) ale ritmului bătăilor inimii;
tulburări ale unei valve a inimii (insuficiență a valvei mitrale);
63
încărcare a limbii, dificultăți la înghițire, gură uscată, eructații, gust anormal după administrarea
medicamentului;
scădere a fluxului de sânge către mușchiul inimii (ischemie miocardică);
valori crescute ale creatinfosfokinazei/creatinfosfokinazei MB - care arată scăderea bruscă a
fluxului de sânge către mușchiul inimii (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale troponinei - care arată o disfuncție a mușchiului inimii (indicate de analizele
de sânge);
valori crescute ale pigmentului numit bilirubină - care arată o disfuncție a ficatului (indicate de
analizele de sânge);
valori crescute ale mioglobinei - care indică leziuni musculare (indicate de analizele de sânge);
valori crescute ale ureei în sânge - care indică disfuncția rinichilor (indicate de analizele de
sânge);
număr scăzut al limfocitelor - un tip de celule albe din sânge care ajută organismul să combată
bolile (indicate de analizele de sânge);
număr scăzut al celulelor albe din sânge (indicate de analizele de sânge);
probleme la ECG (electrocardiogramă) (numite „subdenivelare a segmentului ST”, „anomalii
ale segmentului ST-T”, „bloc de ramură dreapta/stânga” și „bloc atrioventricular de gradul II”).
Raportarea reacțiilor adverse
Dacă manifestați orice reacții adverse, adresați-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau
asistentei medicale. Acestea includ orice posibile reacții adverse nemenționate în acest prospect. De
asemenea, puteți raporta reacțiile adverse direct prin intermediul sistemului național de raportare, așa
cum este menționat în Anexa V. Raportând reacțiile adverse, puteți contribui la furnizarea de
informații suplimentare privind siguranța acestui medicament.
5. Cum se păstrează Akynzeo
Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor.
Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie și pe flacon, după „EXP”.
Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective.
A se păstra la frigider (2°C – 8°C).
A se ține flaconul în cutie pentru a fi protejat de lumină.
Timpul total de la reconstituire la inițierea perfuziei nu trebuie să depășească 24 ore. Depozitați
soluția reconstituită și soluția diluată finală la temperaturi sub 25°C.
Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul
cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea
mediului.
6. Conținutul ambalajului și alte informații
Ce conține Akynzeo
Substanțele active sunt fosnetupitant și palonosetron. Fiecare flacon conține fosnetupitant
235 mg și palonosetron 0,25 miligrame.
Celelalte componente sunt manitol, edetat disodic (E386), hidroxid de sodiu (E524), acid
clorhidric diluat (E507) (pentru ajustarea pH-ului).
Cum arată Akynzeo și conținutul ambalajului
Akynzeo pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă este o pulbere liofilizată sterilă, de
culoare albă până la aproape albă, și este furnizată într-un ambalaj ce conține un flacon din sticlă tip I,
cu dop din cauciuc clorbutilic siliconizat și capac din aluminiu. Fiecare flacon conține o doză.
Ambalaj a 1 flacon.
64
Deținătorul autorizației de punere pe piață și fabricantul:
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Damastown
Mulhuddart
Dublin 15
Irlanda
Pentru orice informații referitoare la acest medicament, vă rugăm să contactați reprezentanța locală a
deținătorului autorizației de punere pe piață:
België/Belgique/Belgien
Vifor Pharma
Tél/Tel: +32(0)32 182070
Lietuva
PharmaSwiss
Tel: +370 5 279 07 62
България
Angelini Pharma Bulgaria EOOD
Teл.: +359 2 975 13 95
Luxembourg/Luxemburg
Vifor Pharma
Tél/Tel: +32(0)32 182070
Česká republika
Angelini Pharma Česká republika s.r.o.
Tel: (+420) 546 123 111
Magyarország
Angelini Pharma Magyarország Kft
Tel.: + 36 1 336 1614
Danmark
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Tlf: + 45 32 96 68 69
Malta
Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.
Tel.: + 353 1 822 5404
Deutschland
RIEMSER Pharma GmbH
Tel: + 49 30 338427-0
Nederland
Vifor Pharma
Tel: +31(0)88 8484300
Eesti
PharmaSwiss
Tel: +372 6827 400
Norge
Swedish Orphan Biovitrum AS
Tlf: +47 66 82 34 00
Ελλάδα
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81 700
Österreich
Angelini Pharma Österreich GmbH
Tel: +43-5-9-606-0
España
Vifor Pharma España, S.L.
Tel: +34 902 121 111
Polska
Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 70 28 200
France
Vifor France
Tél: +33 (0)1 41 06 58 90
Portugal
OM Pharma
Tel: +351 21 470 85 00
Hrvatska
PharmaSwiss
Tel: +385 1 6311 833
România
Angelini Pharmaceuticals Romania Srl
Tel: +40 21 331 67 67
Ireland
Chugai Pharma France
Tel: +33 1 79 36 36 18
Slovenija
PharmaSwiss
Tel: +386 1 2364 700
65
Ísland
Swedish Orphan Biovitrum A/S
Sími: + 45 32 96 68 69
Slovenská republika
Angelini Pharma Slovenská republika s.r.o.
Tel: +421 2 5920 7320
Italia
Italfarmaco
Tel: + 39 02 64431
Suomi/Finland
Oy Swedish Orphan Biovitrum Ab
Puh./Tel: +358 201 558 840
Κύπρος
Galenica A.E.
Τηλ: +30 210 52 81 700
Sverige
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
Tel: +46 8 697 20 00
Latvija
PharmaSwiss
Tel: +371 6750 2185
United Kingdom
Chugai
Tel: +44 1748 827 276
Acest prospect a fost revizuit în
Alte surse de informații
Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru
Următoarele informații sunt destinate numai profesioniștilor din domeniul sănătății:
Instrucțiuni pentru reconstituirea și diluarea AKYNZEO 235 mg/0,25 mg
Prepararea Akynzeo
Pasul 1 Se injectează aseptic 20 ml de soluție injectabilă de dextroză 5% sau soluție injectabilă de
clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) în flacon. Se asigură faptul că solventul este adăugat în
flacon de-a lungul peretelui flaconului și nu este injectat în jet, pentru a preveni formarea
de spumă. Se rotește ușor flaconul timp de 3 minute. Pulberea trebuie dizolvată înainte ca
solu
ț
ia să fie diluată în punga pentru perfuzie.
Pasul 2 Se prepară aseptic un flacon sau o pungă pentru perfuzie, umplut(ă) cu 30 ml de soluție
injectabilă de dextroză 5% sau solu
ț
ie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).
Pasul 3 Diluarea trebuie să aibă loc imediat după reconstituire (conform pasului 1). Aseptic, se
extrage întregul volum de soluție reconstituită din flaconul de AKYNZEO și se transferă
în flaconul sau punga pentru perfuzie care conține 30 ml de soluție injectabilă de dextroză
5% sau soluție injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a obține un volum
total de 50 ml.
Pasul 4 Se răstoarnă u
ș
or flaconul sau punga până la dizolvarea completă.
Pasul 5 Înainte de administrare, se inspectează soluția diluată finală pentru particule și modificări
de culoare. Se elimină flaconul sau punga dacă se formează particule și/sau dacă se observă
decolorarea.
Soluția finală reconstituită și diluată este stabilă timp de 24 ore la 25°C.
Medicamentele parenterale trebuie inspectate vizual înainte de administrare, pentru depistarea
eventualelor particule și modificări de culoare, ori de câte ori soluția și recipientul permit acest lucru.
Aspectul soluției reconstituite este identic cu aspectul diluantului.
Eliminați orice soluție rămasă și material rezidual. Orice medicament neutilizat sau material rezidual
trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.
66
Acest medicament nu trebuie reconstituit sau amestecat cu soluții pentru care compatibilitatea fizică și
chimică nu a fost stabilită (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP), pct. 6.2).

Produse similare

Cos de cumparaturi

Obiect sters Anuleaza

Favorite

Obiect sters Anuleaza