Antidiabetice orale (grupa medicament)

Definitie:

Antidiabeticele orale sunt medicamente utilizate ca tratament de electie in diabetul de tip 2. Acestea nu reduc printr-un mecanism direct glicemia, ele cresc efectele insulinei endogene, modifica functiile hepatice (gluconeogeneza, glicogenoliza) si intervin in absorbtia glucozei la nivel intestinal.

Clasificare:

Urmatoarele clase medicamentoase sunt utilizate pana in prezent:

Biguanidele : Metformin 

Sunt administrate in timpul meselor, la pacientii tineri si obezi, scad productia hepatica de glucoza si sunt considerati agenti euglicemici.
Reactia adversa majora este acidoza lactica (anorexie, greata, dureri si crampe abdominale, pierdere in greutate).

Sulfonilureele: Tolbutamid, Gliclazid, Glipizid, Glibenclamid, Glimepirid

Cresc eliberarea insulinei din pancreas, precum si numarul receptorilor disponibili pentru insulina si inhiba gluconeogeneza, stimuleaza apetitul.
Reactii adverse: pot da reactii alergice si hipoglicemice. 

Tiazolidindione: Ciglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona, Pioglitazona 

Manifesta efect hipoglicemic prin cresterea sensibilitatii la insulina.
Reactii adverse: Risc crescut de fracturi osteoporotice, retentie hidrosalina, reactii cardiotoxice si hepatice.

Inhibitori ai a-glucozidazei: Acarboza, Miglitol.

Aceste substante intarzie absorbtia carbohidratilor si sunt  utile la persoanele obeze.
Se administreaza imediat inaintea meselor, cu multa apa, dar pot da reactii gastrointestinale precum flatulenta, balonare si diaree. 

Metiglinide: Repaglinid, Nateglinid.

Aceste substante cresc secretia de insulina, prin administrarea inainte de mese, la pacienti care nu-si pot controla dieta. 

Inhibitori ai dipeptidilpeptidazei 4 (DPP-4): Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Linagliptin., Aceste substante cresc secretia de insulina prin stimularea secretiei incretinelor la nivel intestinal, au administrare orala, dar au risc crescut de pancreatita si afectiuni hepatice.

Pe langa mecanismele deja mentionate, s-au aprobat recent noi antidiabetice, precum:

Inhibitori ai cotransportorilor sodiu-glucoza (SGLT - proteine care transporta glucoza de-a lungul membranelor tubului proximal epitelial, facilitata de gradientul de sodiu de la nivelul membranei celulare), care actioneaza in mod special asupra izoformei SGLT-2, regasita la nivelul tubilor renali, prin stimularea eliminarii urinei bogate in glucoza la diabetici si inhibarea reabsorbtiei renale a glucozei. Inhibitorii SGLT-2 folosesc un mecanism de actiune independent de insulina. Cand glicemia atinge o valoare-prag de aproximativ 180 mg/dl, apare fenomenul de glicozurie, unul dintre simptomele clasice ale diabetului zaharat, iar rinichii contribuie la intretinerea acestei stari de hiperglicemie prin reabsorbtie urinara a glucozei. 

Exemple: dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin (deja aprobate in Europa si SUA), ultimul aparut si studiat fiind ertugliflozin, aprobat ca monoterapie sau in combinatie cu alte antidiabetice orale in 22 decembrie 2017. In Japonia sunt deja pe piata ipragliflozin, tofogliflozin si luseogliflozin.

Indicatii terapeutice: 

Cel mai eficient management al diabetului zaharat necesita o abordare interprofesionala care sa implice atat modificari ale stilului de viata cu dieta si exercitii fizice, cat si terapii farmacologice, dupa cum este necesar, pentru a indeplini obiectivele glicemice individualizate. Specialistii din domeniul sanatatii trebuie sa incurajeze pacientii sa combine modificarile stilului de viata cu agenti farmacologici orali pentru un control glicemic optim, in special pe masura ce diabetul zaharat de tip 2 progreseaza cu pierderea continua a functiei celulelor beta pancreatice si a productiei de insulina.

Actiune farmacologica si Mecanism de actiune:

Sulfonilureele se leaga de canalele de potasiu sensibile la adenozin trifosfat (canale K-ATP) din celulele beta ale pancreasului. Acest lucru duce la inhibarea acelor canale si modifica potentialul membranei de repaus al celulei, determinand un aflux de calciu si stimularea secretiei de insulina.

Meglitinidele isi exercita efectele prin diferiti receptori ai celulelor beta pancreatice, dar actioneaza similar cu sulfonilureele prin reglarea canalelor de potasiu sensibile la adenozina trifosfat din celulele beta pancreatice, determinand astfel o crestere a secretiei de insulina.

Metforminul creste activitatea hepatica a protein kinazei activate de adenozin monofosfat, reducand astfel gluconeogeneza hepatica si lipogeneza si crescand absorbtia de glucoza mediata de insulina in muschi.

Tiazolidindionele activeaza receptorul gamma activat de proliferarea peroxizomilor (PPAR-g), un receptor nuclear, care creste sensibilitatea la insulina si absorbtia periferica de glucoza rezultata si creste nivelul de adiponectina, o citokina secretata de tesutul adipos, care creste nu numai cantitatea de insulina, dar stimuleaza si oxidarea acizilor grasi.

Inhibitorii alfa-glucozidazei inhiba competitiv enzimele alfa-glucozidazei din celulele  intestinale care digera amidonul alimentar, inhiband astfel reabsorbtia polizaharidelor si metabolizarea zaharozei in glucoza si fructoza.

Inhibitorii DPP-4 inhiba enzima dipeptidil peptidaza 4 (DPP-4). Acestea dezactiveaza polipeptida insulinotropa dependenta de glucoza (GIP) si peptida asemanatoare glucagonului 1 (GLP-1), printre altele. Prin urmare, acestia influenteaza controlul glucozei prin efecte multiple, cum ar fi scaderea eliberarii de glucagon si cresterea eliberarii de insulina dependenta de glucoza, scaderea golirii gastrice si cresterea satietatii. Inhibitorii SGLT2 inhiba co-transportatorul sodiu-glucoza 2 (SGLT-2) in tubii proximali ai glomerulilor renali, determinand inhibarea reabsorbtiei glucozei in proportie de 90% scaderea nivelului glucozei plasmatice.

Efecte adverse

Urmatoarele sunt efectele adverse ale diferitelor medicamente hipoglicemiante:

Sulfoniluree: Sincopa (mai putin de 3%), ameteli (2% pana la 7%), nervozitate (4%), anxietate (mai putin de 3%), depresie (<3%), hipoestezie (mai putin de 3%), insomnie ( <3%), durere (<3%), parestezie (mai putin de 3%), somnolenta (2%), cefalee (2%), diaforeza (mai putin de 3%), prurit (1% pana la mai putin de 3%) , hipoglicemie (mai putin de 3%), cresterea lactat dehidrogenazei, diaree (1% pana la 5%), flatulenta (3%), dispepsie (mai putin de 3%) si varsaturi (mai putin de 3%).

Repaglinida: hipoglicemie (16% pana la 31%), crestere in greutate, cefalee (9% pana la 11%), infectie a tractului respirator superior (10% pana la 16%) si ischemie cardiovasculara (4%).

Metformina: tulburari gastro-intestinale, cum ar fi diaree (12% pana la 53%), greata si varsaturi (7% pana la 26%), flatulenta (4% pana la 12%), disconfort toracic, inrosirea fetei, palpitatii, dureri de cap (5% pana la 6%) , frisoane, ameteli, tulburari ale gustului, diaforeza, boli ale unghiilor, eruptii cutanate, deficienta de vitamina B12. De asemenea, la mai putin de 1% dintre pacienti, provoaca acidoza lactica, care poate pune viata in pericol si este precipitata de afectiuni care predispun la hipoperfuzie si hipoxemie, cum ar fi insuficienta renala severa.

Tiazolidindione: Edem (mai putin sau egal cu 27%), hipoglicemie (mai mic sau egal cu 27%), insuficienta cardiaca (mai putin sau egala cu 8%), cefalee, fractura osoasa (mai putin sau egala cu 5%), mialgie (5%), sinuzita (6%) si faringita.

Inhibitori de alfa-glucozidaza: efectele adverse includ flatulenta (74%) care tinde sa scada in timp, diaree (31%), dureri abdominale (19%) si cresterea transaminazelor serice (mai putin sau egala cu 4%).

Inhibitori DPP4:

Sitagliptin: hipoglicemie (1%), rinofaringita (5%), creatininemie crescuta, pancreatita acuta (inclusiv forme hemoragice sau necrozante) si insuficienta renala acuta.
Saxagliptin: edem periferic (4%), cefalee (7%), hipoglicemie (6%), infectie urinara (7%), limfocitopenie (2%) si pancreatita acuta.
Linagliptin: hipoglicemie (7%), cresterea acidului uric (3%), cresterea lipazei serice (8%; de peste trei ori limita superioara a normalului), rinofaringita (7%) si pancreatita acuta.

SGLT-2  inhibitori: dislipidemie (3%), hiperfosfatemie (2%), hipovolemie (1%), greata, vaginoza fungica (7% pana la 8%), infectie a tractului urinar (6%), cresterea productiei de urina (3% pana la 4%) , disurie (2%), gripa (2% pana la 3%), fractura osoasa (8%) si insuficienta renala.

Contraindicatii:

Urmatoarele sunt contraindicatii pentru diferite clase de medicamente hipoglicemiante orale.

Metformina: Hipersensibilitate la medicament, disfunctie renala severa  si acidoza metabolica, inclusiv cetoacidoza diabetica.

Sulfoniluree: Hipersensibilitate la medicament sau derivati de sulfonamide, diabet zaharat de tip 1 si cetoacidoza diabetica.

Pioglitazona: Hipersensibilitate la medicament, insuficienta cardiaca clasa III sau IV, insuficienta hepatica grava, cancer de vezica urinara, antecedente de hematurie macroscopica si sarcina.

Inhibitori de alfa-glucozidaza: Hipersensibilitate la acarboza, cetoacidoza diabetica, ciroza, boli inflamatorii intestinale, ulcere intestinale, obstructie intestinala partiala, probleme digestive si de absorbtie

Inhibitori SGLT 2: antecedente de hipersensibilitate grava la medicament, boala renala in stadiu terminal si pacienti dializati.

Inhibitori DPP-4: Este contraindicata la pacientii aflati in hemodializa sau dializa peritoneala. 

Bibliografie:

Andreea-Daniela Meca, Liliana Mititelu Tarțău, Eliza Grațiela Popa, Carmen Gafițanu, Andreea Crețeanu, Maria Bogdan, Noi perspective asupra tratamentului cu antidiabetice orale, Medic Hub platforma online oficiala

Kavitha Ganesan; Muhammad Burhan Majeed Rana; Senan Sultan, Oral Hypoglycemic Medications, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan, National Library of Medicine official website

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona