Limfohistiocitoza hemofagocitara (HLH) (afecțiuni medicale)

Ce este limfohistiocitoza hemofagocitara sau boala HLH?

Limfohistiocitoza hemofagocitara (boala HLH) este un sindrom hiperinflamator care pune viata in pericol, cauzata de activarea necontrolata a macrofagelor si a limfocitelor T, ceea ce duce la insuficienta multiorganica. Din punct de vedere clinic, boala se manifesta adesea printr-o varietate de simptome, inclusiv febra, hepatosplenomegalie si citopenii.

Boala HLH este adesea clasificata in forme primare si secundare:
- Boala HLH primara se refera la pacientii cu defecte genetice care predispun la aparitia acesteia. 
- boala HLH secundara se refera la un raspuns hiperinflamator cauzat, cel mai adesea, de un factor declansator extern, in absenta unei predispozitii genetice cunoscute.

Care sunt cauzele limfohistiocitozei hemofagocitare (bolii HLH)?

Limfohistiocitoza hemofagocitara primara 

HLH primara prezinta cauze genetice. Toate genele afectate in boala HLH codifica, in mod normal, proteine care regleaza activitatea celulelor imune. Atunci cand aceste proteine lipsesc sau nu functioneaza corect, celulele sistemului imunitar se activeaza si prolifereaza necontrolat, continuand sa actioneze chiar si dupa ce infectia a fost deja combatuta.

Limfohistiocitoza hemofagocitara secundara

In cazul bolii HLH secundare, pacientul a fost, in cele mai multe cazuri, sanatos pana la dezvoltarea bolii HLH. Boala HLH se manifesta atunci cand un eveniment medical, cum ar fi o boala severa, declanseaza un raspuns imunitar care nu mai poate fi oprit. Unul dintre principalii factori declansatori virali pentru boala HLH secundara este virusul Epstein-Barr.

Factori declansatori infectiosi

Virusul Epstein-Barr este unul dintre cei mai cunoscuti factori declansatori infectiosi ai HLH, aparand adesea in contextul reactivarii virusului in perioadele de imunosupresie.
Mai rar, HLH poate fi declansata de infectii bacteriene, parazitare sau fungice. In literatura de specialitate au fost raportati agenti patogeni precum Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii si Plasmodium drept factori declansatori ai bolii HLH. 

Afectiuni maligne

Studiile au raportat boala HLH secundara in aproximativ 1% din cazurile de afectiuni hematologice, limfoamele cu celule B mari si cele cu celule T prezentand cea mai mare incidenta.
De asemenea, s-a constatat ca unele tumori solide sunt asociate cu HLH, inclusiv cancerul renal, colorectal, hepatocelular si pulmonar. Boala poate aparea la debutul unei afectiuni maligne, in momentul unei recidive sau in urma tratamentului cu chimioterapie sau terapii celulare, inclusiv transplantul de celule hematopoietice.

Afectiuni autoimune

Boala HLH secundara poate fi declansata de o afectiune reumatologica sau autoimuna. Aceasta poate fi asociata cu boala Still cu debut la adult, lupusul eritematos sistemic, vasculitele sistemice, sindromul Sjogren si scleroza sistemica. 

Alti factori declansatori 

Au fost raportati si alti factori declansatori ai bolii HLH, inclusiv HLH indusa medicamentos. Agenti chimioterapici, precum fludarabina si ciclofosfamida, dar si agenti imunoterapici, precum pembrolizumab si nivolumab, au fost asociati cu aparitia HLH indusa medicamentos. 
HLH poate aparea, de asemenea, post-transplant (atat de organ solid, cat si de celule hematopoietice), in urma tratamentului cu terapii celulare, precum si in timpul sarcinii. 

Care sunt simptomele limfohistiocitozei hemofagocitare (bolii HLH)?

Febra si marirea splinei sunt cele mai frecvente simptome ale bolii HLH. Exista multe alte simptome posibile, printre care:
- marirea ficatului
- ganglioni limfatici mariti
- eruptii cutanate
- icter (ingalbenirea pielii si a albului ochilor)
- probleme pulmonare, inclusiv tuse si dificultati de respiratie
- probleme digestive, inclusiv dureri abdominale, varsaturi si diaree

- probleme ale sistemului nervos, inclusiv dureri de cap, dificultati de mers, tulburari de vedere si slabiciune

In cazul copiilor mici si al sugarilor, pot aparea simptome suplimentare, precum iritabilitatea si stagnarea dezvoltarii. 

Cum este diagnosticata limfohistiocitoza hemofagocitara sau boala HLH?

Medicul stabileste de regula diagnosticul de limfohistiocitoza hemofagocitara pe baza simptomelor, a constatarilor din cadrul examenului fizic si a mai multor analize de laborator. 
Febra prelungita este un simptom frecvent. Marirea ficatului sau a splinei reprezinta semne clinice esentiale. 
Medicul solicita de regula analize de sange pentru a verifica urmatoarele aspecte:
- Niveluri scazute ale unor celule albe din sange, numite celule ,,natural killer" 
- Niveluri scazute ale globulelor albe, ale globulelor rosii si ale celulelor implicate in coagulare, numite trombocite
- Niveluri ridicate de trigliceride (grasimi in sange)
- Niveluri scazute de fibrinogen (o proteina importanta pentru coagulare)
- Niveluri ridicate de feritina (o proteina care stocheaza fierul)
- Niveluri ridicate ale unei substante numite CD25, a carei concentratie in sange creste atunci cand sistemul imunitar este stimulat

Biopsia din maduva osoasa

O alta investigatie importanta este biopsia de maduva osoasa, care presupune prelevarea unei mostre de maduva osoasa, tesutul din interiorul oaselor unde se produc celulele sangvine si examinarea acesteia la microscop. Alte investigatii pot include teste genetice si hemoculturi, efectuate pentru a depista o eventuala infectie in sange.

Care este tratamentul limfohistiocitozei hemofagocitare (bolii HLH)?

Tratamentul pentru HLH depinde de cauza, de varsta la care debuteaza boala si de severitatea acesteia. 
Forma dobandita de HLH poate disparea atunci cand medicul identifica cauza si trateaza afectiunea cauzatoare. 
Forma familiala de HLH este, de obicei, fatala daca nu este tratata. Tratamentul pentru forma familiala sau pentru cea dobandita, dar persistenta, poate include:
- Chimioterapie 
- Imunoterapie 
- Steroizi 
- Antibiotice
- Antivirale
Tratamentele pentru HLH includ cure agresive cu imunosupresoare si antiinflamatoare, cum ar fi glucocorticoizii. De obicei, se utilizeaza doze mari de dexametazona.
Adesea, se recurge la etopozid, un medicament chimioterapic. In cazul pacientilor cu HLH asociata cu virusul Epstein-Barr, se poate utiliza rituximab. 
Alte substante utilizate in tratamentul HLH pot include globulina antitimocitara, o perfuzie cu anticorpi care elimina celulele T, sau alemtuzumab, un anticorp care duce la depletia limfocitelor. Pentru a combate infectiile oportuniste, se administreaza frecvent antibiotice, antivirale si terapie de substitutie cu imunoglobuline.
Daca tratamentele medicamentoase nu dau rezultate, medicii pot recurge la un transplant de celule stem. 

Transplantul de celule stem

Transplantul de celule stem hematopoietice reprezinta singura terapie capabila sa restabileasca definitiv functia imuna normala. Aceasta procedura presupune conditionarea maduvei osoase  pentru a face loc celulelor provenite de la un donator. Ulterior, celulele maduvei osoase sunt inlocuite cu cele ale unui donator, ideal fiind un frate sau o sora cu un profil HLA (antigen leucocitar uman) identic. Cu cat transplantul este efectuat mai devreme, cu atat sansele de reusita sunt mai mari. Transplantul de celule stem poate vindeca HLH in majoritatea cazurilor.

Bibliografie

Cargill M, Arcilla CK, Kaeley GS, Thway M, Alkhasawneh A, Makary R, Badar I. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (HLH) or Macrophage Activation Syndrome (MAS)? A Lethal Case of Malignancy-Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in a Patient With Concurrent Autoimmune Disease. Cureus. 2025 Nov 29;17(11):e98078. doi: 10.7759/cureus.98078. PMID: 41473612; PMCID: PMC12746791.
Hemophagocytic Lymphohistiocystosis, Johns Hopkins Medicine official website
Nadia Toumeh, Khalid F. Abu-Zeinah, Richard C. Godby,  Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH): a narrative review of the pathogenesis, clinical presentation, diagnosis, treatment, and prognosis, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA; 2Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA, Annals of Blood (AOB), Vol 10 (June 30, 2025).
Khan T, Arshad L, Huma H, Sidhu MR, George L. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: A Life-Threatening Hyperinflammatory Syndrome. Cureus. 2025 Sep 21;17(9):e92820. doi: 10.7759/cureus.92820. PMID: 41127771; PMCID: PMC12538265.
Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), Immune Deficiency Foundation official website

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona