Antipsihotice (grupa medicament)

Definitie: 

Antipsihoticele sunt un tip de medicamente psihiatrice eliberate pe baza de prescriptie medicala , utilizate in tratamentul psihozei. Acestea actioneaza prin normalizarea concentratiilor unor neuromediatori precum dopamina si serotonina.

Psihoza reprezinta o manifestare clinica, de natura psihica, ce presupune deconectarea de la realitate si aparitia unor simptome specifice precum  halucinatiile (pacientul aude, simte si vede lucruri care nu sunt reale), iluziile (credinta profunda intr-un lucru ireal), ganduri confuze si tulburatoare.
O persoana care dezvolta psihoza poate avea simptome si experiente particulare, in functie de circumstantele , dar, in general, acestea sunt simptomele asociate cu un episod psihotic.

Antipsihoticele de prima generatie sunt antagonisti ai receptorilor dopaminergici si sunt cunoscute ca antipsihotice tipice. Acestea includ:
- fenotiazine: trifluoperazina, perfenazina, proclorperazina, acetofenazina, triflupromazina, mezoridazina
- butirofenone: haloperidol
- tioxantene: tiotixene, clorprotixene
- dibenzoxazepine: loxapina
- difenoxazepine: loxapina
- dihidroindoli: molindon
- difenilbutilpiperidine: pimozid

Antipsihoticele de a doua generatie sunt antagonisti serotoninei-dopaminei si sunt, de asemenea, cunoscute ca antipsihotice atipice.  Acestea sunt: risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, brexpiprazol si clozapina.

Indicatii terapeutice:

Schizofrenie si tulburari schizoafective
Antipsihoticele de prima si a doua generatie (cu exceptia clozapinei) sunt indicate pentru tratamentul unui episod acut de psihoze si in terapia de intretinere a schizofreniei si a tulburarilor schizoafective. 
Antipsihoticele de prima generatie sunt mai utilizate pentru tratarea simptomelor pozitive ale schizofreniei, de exemplu, halucinatii, iluzii. De asemenea, ele scad riscul unui episod repetat de psihoza. 
Antipsihoticele de a doua generatie trateaza atat simptomele pozitive, cat si simptomele negative ale schizofreniei, de exemplu, sevrajul, ambivalenta, si pot reduce rata de recadere.

Mania acuta
Antipsihoticele de prima generatie sunt eficiente in tratamentul maniei acute cu simptome psihotice. Toate antipsihoticele de a doua generatie, cu exceptia clozapinei, pot fi utilizate si ca si tratament al simptomelor de manie acuta. Antipsihoticele sunt utilizate initial cu stabilizatori ai dispozitiei, cum ar fi litiu, acid valproic sau carbamazepina, iar apoi, dupa stabilizarea simptomelor, pot fi reduse si retrase treptat.

Tulburare depresiva majora cu trasaturi psihotice
Antipsihoticele de prima sau a doua generatie, impreuna cu un antidepresiv, sunt tratamentul de electie pentru depresia cu trasaturi psihotice. Olanzapina si fluoxetina, ca terapie combinata, au aprobarea FDA pentru depresia rezistenta la tratament.

Tulburare deliranta
Antipsihoticele de prima generatie sunt indicate in tratamentul tulburarii delirante si al paranoiei asociate cu tulburarile de personalitate.

Agitatie severa
Pacientii sever agitati, iritabili, ostili si hiperactivi pot fi tratati cu un tratament pe termen scurt cu antipsihotice de prima generatie, indiferent de etiologia tulburarii comportamentale. Antipsihoticele de a doua generatie pot fi utilizate si pentru tratarea agitatiei acute. Antipsihoticele pot fi utilizate si la copiii cu autism sever care prezinta tulburari de comportament, desi nu se prefera administrarea in mod repetat de antipsihotice. Risperidona si olanzapina sunt utile pentru controlul agresivitatii la copii.

Tulburarea Tourette
Haloperidolul si pimozida sunt antipsihoticele cel mai frecvent utilizate pentru acest sindrom. Tulburarea Tourette este o indicatie off-label pentru antipsihoticele de a doua generatie.

Tulburare de personalitate borderline
Acest tip de tulburare de personalitate poate avea simptome de psihoza si paranoia. Pentru tratamentul acestor simptome sunt utilizate atat antipsihoticele de prima cat si de a doua generatie.

Dementa si delir
Pentru tratamentul agitatiei din delir si dementa, este recomandata o doza mica de antipsihotice de prima generatie cu potenta ridicata, cum ar fi haloperidolul. Este esentiala precautia la pacientii varstnici, deoarece efectele antimuscarnice pot provoca efecte adverse semnificative la aceasta populatie. Antipsihoticele de a doua generatie pot fi utilizate si pentru tratarea tulburarilor de comportament in dementa. Utilizarea off-label a antipsihoticelor de a doua generatie este dementa legata de sindromul imunodeficientei dobandite.

Tulburare psihotica indusa de substante
In cazurile de psihoza severa secundara consumului de substante, antipsihoticele pot fi utilizate pentru a controla simptomele de agitatie. Este necesara prudenta atunci cand se utilizeaza antipsihotice de prima generatie in sevrajul alcoolic si intoxicatia cu fenciclidina.

Schizofrenie in copilarie
Studii recente au aratat beneficiile clozapinei in tratarea schizofreniei cu debut precoce.

Alte indicatii:
- Boala Huntington
- Boala Parkinson
- Sindromul Lesch-Nyhan
- Tulburarea pervaziva de dezvoltare 
Acestea sunt cateva alte afectiuni in care antipsihoticele sunt o optiune, desi nu sunt medicatie de electie.

Clozapina
Acest medicament este agentul de electie atunci cand pacientul a esuat dupa utilizarea terapiilor antipsihotice standard. Clozapina este, de asemenea, utila in tratamentul diskineziei tardive. Indicatiile pentru utilizarea clozapinei includ manie rezistenta la tratament, trasaturi psihotice severe, tulburare obsesiv-compulsiva, tulburari pervazive de dezvoltare, autism infantil, boala Parkinson, boala Huntington si pacient sinucigas cu schizofrenie sau tulburare schizoafectiva.

Mecanism de actiune:

Antipsihoticele de prima generatie actioneaza prin inhibarea neurotransmisiei dopaminergice. Eficacitatea lor este cea mai buna atunci cand blocheaza aproximativ 72% din receptorii de dopamina D2 din creier. De asemenea, au actiune de blocare noradrenergica, colinergica si histaminergica.

Antipsihoticele de a doua generatie functioneaza prin blocarea receptorilor dopaminergici D2, precum si prin antagonizarea receptorilor serotoninei. Subtipul 5-HT2A al receptorului serotoninei este cel mai frecvent implicat.

Efecte adverse:

Antipsihoticele de prima generatie sunt asociate cu efecte secundare extrapiramidale semnificative. 
Efectele adverse anticolinergice cum ar fi uscaciunea gurii, constipatia, retentia urinara sunt frecvente cu antagonistii receptorilor dopaminergici cu potenta scazuta, cum ar fi clorpromazina, tioridazina. 
Actiunea de blocare a histaminei H1 de catre antipsihoticele de prima generatie determina sedare. Clorpromazina este cea mai sedativa, in timp ce flufenazina, haloperidolul si pimozida sunt mai putin sedative. Antipsihoticele de prima generatie pot, de asemenea, sa scada pragul convulsivant, iar clorpromazina si tioridazina sunt mai epileptogene decat altele. Haloperidolul poate provoca ritm cardiac anormal, aritmie ventriculara, torsada varfurilor si chiar moarte subita daca este injectat intravenos.
Alte antipsihotice de prima generatie pot provoca prelungirea intervalului QTc, contractie atriala si ventriculara prelungita si alte anomalii de conducere cardiaca. Tioridazina are un avertisment sustinut de FDA pentru moarte subita cardiaca. Antipsihoticele de generatie intai cu potenta scazuta, cum ar fi clorpromazina sau tioridazina, provoaca de obicei hipotensiune ortostatica. Acest efect advers cauzat de blocul alfa-adrenergic apare de obicei la inceperea tratamentului, iar pacientii dezvolta adesea o toleranta. Este important sa se evite tratarea hipotensiunii arteriale cu epinefrina. Leucopenia, trombocitopenia si discrazia sanguina sunt efecte secundare rare. Cresterea concentratiilor serice de prolactina impreuna cu galactorea, marirea sanilor, amenoreea, impotenta la barbati si anorgasmia la femei sunt efecte adverse cunoscute datorate actiunii blocului receptorului dopaminergic din tractul tuberoinfundibular. Dermatita alergica si fotosensibilitatea pot aparea cu clorpromazina. Clorpromazina este, de asemenea, asociata cu decolorarea pielii albastru-gri si pigmentarea benigna a cristalinului si a corneei. Tioridazina poate provoca pigmentarea retinei, care poate continua chiar si dupa intreruperea medicamentului.

Sindromul neuroleptic malign este un efect advers rar, dar fatal, care poate aparea in orice moment in timpul tratamentului cu antipsihotice de prima generatie. Debutul simptomelor apare dupa 24 pana la 72 de ore cu temperatura crescuta, rigiditate musculara severa, confuzie, agitatie, cresterea numarului de globule albe, concentratii crescute de creatinina fosfokinazei, enzime hepatice crescute, mioglobinurie si insuficienta renala acuta.  Desi riscul de sindrom neuroleptic malign este mai mare la antipsihoticele de prima generatie, antipsihoticele de a doua generatie provoaca si acest efect advers.

Antipsihoticele de a doua generatie au un risc scazut de reactii adverse extrapiramidale in comparatie cu antipsihoticele de prima generatie. Acestea sunt asociate cu cresterea semnificativa in greutate si dezvoltarea sindromului metabolic. FDA recomanda monitorizarea antecedentelor personale si familiale de diabet zaharat, dislipidemie, greutate si inaltime, circumferinta taliei, tensiunea arteriala, glicemia a jeun si profilul lipidic pentru toti pacientii. 
Risperidona este asociata cu ameteli, anxietate, sedare si reactii adverse extrapiramidale. Paliperidona poate provoca sensibilitate la temperatura la temperaturi calde sau reci si prelungirea intervalului QTc. 
Olanzapina a fost asociata cel mai frecvent cu cresterea in greutate, cresterea apetitului si somnolenta. 
Quetiapina este cel mai putin probabil sa provoace reactii adverse extrapiramidale. Cele mai frecvente efecte secundare ale quetiapinei sunt somnolenta, hipotensiunea ortostatica si ametelile. 
Ziprasidona nu provoaca de obicei crestere in greutate, dar poate provoca prelungirea intervalului QTc.
Aripiprazolul prezinta ca si efecte secundare: agitatie, dureri de cap si neliniste asemanatoare acatiziei (neliniste motorie caracterizat prin nevoia pacientului de a se misca in permanenta).
Asenapina poate determina o crestere a concentratiilor serice de prolactina, crestere in greutate si prelungirea intervalului QTc. 
Clozapina poate provoca hipersalivatie, tahicardie, hipotensiune arteriala si reactii adverse anticolinergice. Clozapina poate provoca agranulocitoza importanta clinic, leucopenie si, prin urmare, necesita monitorizarea globulelor albe si a numarului de neutrofile. Clozapina poate provoca rar cardiomiopatie si miocardita.

Avertisment FDA: studiile observationale sugereaza ca, similar cu antipsihoticele de a doua generatie, tratamentul cu antipsihoticele de prima generatie poate creste riscul de mortalitate la pacientii varstnici cu psihoza legata de dementa.

Dozele mai mari de antipsihotice cresc riscul de efecte adverse ale medicamentelor.

Contraindicatii:

Antipsihoticele de prima generatie sunt contraindicate in :
- Istoric de alergie severa
- Utilizarea deprimantelor sistemului nervos central (SNC), cum ar fi barbituricele, benzodiazepinele, opioidele
- Asociere cu medicamente anticolinergice cum ar fi scopolamina sau utilizarea fenciclidinei
- Anomalii cardiace severe
- Istoric de tulburare convulsiva
- Glaucom cu unghi ingust sau hipertrofie de prostata
- Antecedente de diskinezie tardiva sau in curs de desfasurare
Antipsihoticele de a doua generatie poarta avertismentul FDA cu privire la incidenta crescuta a accidentului vascular cerebral la pacientii varstnici cu dementa. Recomandarea este de a evita utilizarea antipsihoticelor de a doua generatie impreuna cu alte medicamente care prelungesc intervalul QTc.
Antipsihoticele trebuie evitate in timpul sarcinii, in special in primul trimestru de sarcina, si trebuie utilizate numai daca beneficiile depasesc riscurile tratamentului. Antipsihoticele sunt secretate in laptele matern si este indicat sa se evite alaptarea.

Bibliografie:

Krutika Chokhawala; Lee Stevens, Antipsychotic Medications, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan, National Library of Medicine

Psychosis, NHS official website

Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de Farmacologie, Editia I

Barbara G. Wells, Terry L. Schwinghammer, Joseph T. DiPiro, Cecily V. DiPiro, Manual de Farmacoterapie, Editia a X-a, Editura Prior, 2019

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona