Glucocorticoizi sistemici (Corticoterapia) (grupa medicament)

Definitie:

Corticosteroizii sunt analogi sintetici ai hormonilor steroizi naturali produsi de cortexul suprarenal si cuprind glucocorticoizi si mineralocorticoizi. Hormonii sintetici pot avea proprietati glucocorticoide si mineralocorticoide. Glucocorticoizii sunt implicati predominant in metabolism si au efecte imunosupresoare, antiinflamatorii si vasoconstrictoare, in timp ce mineralocorticoizii regleaza electrolitii si echilibrul hidric, afectand transportul ionilor in celulele epiteliale ale tubilor renali.
Cu toate acestea, in practica, termenul de corticosteroizi este folosit in general pentru a se referi la efectul glucocorticoid. Glucocorticoizii sunt hormoni primari de stres care regleaza o varietate de procese fiziologice si sunt esentiali pentru viata.

Reprezentanti ai clasei: Betametazona, Dexametazona, Prednisolon, Metilprednisolon, Prednison, Hidrocortizon si Fludrocortizon (mineralcorticosteroid)

Indicatii terapeutice:

De la descoperirea lor, corticosteroizii au fost folositi in aproape toate domeniile medicinei.
Corticosteroizii sunt printre cele mai prescrise clase de medicamente la nivel mondial. Indicatiile pentru terapia cu corticosteroizi includ sute de afectiuni. Aceste indicatii se pot grupa in general in afectiuni infectioase si inflamatorii, boli alergice si autoimune, soc, tratamentul hipoglicemiei patologice, suprimarea excesului de secretie adrenocorticala, prevenirea respingerii grefei, tulburari neurologice, tulburari hematologice, tulburari ale pielii si terapie de substitutie cu corticosteroizi.
Au indicatii atat endocrine, cat si nonendocrine. Rolul lor endocrin este important in diagnosticul sindromului Cushing sau in managementul insuficientei suprarenale si hiperplaziei suprarenale congenitale. Rolul lor nonendocrin consta in efectele antiinflamatoare si imunosupresoare puternice pentru a trata pacientii cu o gama larga de tulburari imunologice si inflamatorii. Corticosteroizii sunt utilizati in doze fiziologice ca terapie de substitutie in cazurile de insuficienta suprarenala si in doze suprafiziologice in tratamentele pentru efecte antiinflamatorii si imunosupresoare.

Indicatiile comune pentru corticosteroizi, in functie de domeniu, includ:
- Alergie si pneumologie: exacerbarea astmului, exacerbare BPOC, anafilaxie, urticarie si angioedem, rinita, pneumonita, sarcoidoza, boala pulmonara interstitiala.
- Dermatologie: dermatita de contact, pemfigus vulgar
- Endocrinologie: insuficienta suprarenala, hiperplazie suprarenala congenitala
- Gastroenterologie: boala inflamatorie intestinala, hepatita autoimuna
- Hematologie: anemie hemolitica, leucemie, limfom, purpura trombocitopenica idiopatica
- Reumatologie: artrita reumatoida, lupus eritematos sistemic, polimiozita, dermatomiozita, polimialgia reumatica
- Oftalmologie: uveita, keratoconjunctivita
- Altele: transplant de organe, maturare pulmonara antenatala, sindrom nefrotic, edem cerebral, scleroza multipla

Mecanism de actiune:

Gluciocorticoizii au mecanisme de actiune atat genomice, cat si nongenomice. 
Mecanismul genomic de actiune este mediat prin receptorii de glucocorticoizi, ceea ce duce la majoritatea efectelor antiinflamatorii si imunosupresoare.Receptorii glucocorticoizilor sunt localizati intracelular in citoplasma si, dupa legare, se trans-localizeaza rapid in nucleu, unde afecteaza transcriptia genelor si provoaca inhibarea expresiei genelor si a translatiei pentru leucocite inflamatorii si celule structurale, cum ar fi cele din epiteliu. Aceasta actiune duce la o reducere a citokinelor proinflamatorii, a chemokinelor, a moleculelor de adeziune celulara si a altor enzime implicate in raspunsul inflamator.

Mecanismul non-genomic are loc mai rapid si este mediat prin interactiuni intre receptorul de glucocorticoid intracelular sau un receptor de glucocorticoid legat de membrana. In cateva secunde pana la minute de la activarea receptorului, se declanseaza o cascada de efecte, inclusiv inhibarea fosfolipazei A2, care este critica pentru producerea de citokine inflamatorii, afectarea eliberarii acidului arahidonic si reglarea apoptozei in timocite. Corticosteroizii in concentratii mari vor inhiba, de asemenea, productia de celule B si celule T.

Administrare:

Calea de administrare a corticosteroizilor depinde de mai multi factori, cel mai important fiind afectiunea tratata. Calea poate fi parenterala, orala, inhalabila, topica, injectabila (intramusculara, intraarticulara, intralezionala, intradermica etc.) si rectala. Clinicianul trebuie sa tina cont de multi factori atunci cand decide sa initieze terapia cu corticosteroizi, inclusiv calea de administrare, prepararea, dozarea, frecventa si durata tratamentului.
Administrarea parenterala este adesea utilizata in terapia mai emergenta, precum si la cei care nu pot tolera medicatia pe cale orala. Administrarea orala este mai frecventa pentru tratamentul cronic. Pacientii trebuie sa primeasca terapie non-sistemica ori de cate ori este posibil pentru a minimiza expunerea sistemica.

Efecte adverse:

In ciuda eficacitatii lor semnificative, numeroasele lor efecte adverse limiteaza utilitatea corticosteroizilor. Efectele adverse ale corticosteroizilor par a fi legate atat de doza medie, cat si de durata cumulativa. 

- Osteoporoza, fracturi si osteonecroza: Corticosteroizii afecteaza mineralizarea matricei osoase prin stimularea activitatii osteoclastelor (in primele 6 pana la 12 luni de terapie), in acelasi timp inhiband absorbtia calciului la nivel intestinal. De asemenea, s-a demonstrat ca corticosteroizii cauzeaza o scadere a formarii osoase prin reducerea activitatii si duratei de viata a osteoblastelor, favorizand apoptoza acestora, precum si apoptoza osteocitelor. Cercetarile au aratat ca dozele de prednison de pana la 5 mg/zi pot duce la pierderea osoasa. 

Utilizarea a 5 mg sau mai mult pe zi de prednisolon (sau echivalentul acestuia) a fost asociata cu reduceri semnificative ale densitatii minerale osoase si risc crescut de fractura in decurs de 3 pana la 6 luni de la initiere. 
Cercetatorii au observat aparitia osteonecrozei intr-un studiu: 9 pana la 40% dintre pacientii carora li s-au administrat corticosteroizi pe termen lung, atat pe cale sistemica, cat si pe cale intraarticulara, chiar si in absenta osteoporozei induse de corticosteroizi.

- Suprimare suprarenala: Endogen, productia de corticosteroizi este este reglata de axa hipotalamo-hipofizo-suprarenala. Productia rapida de corticosteroizi are loc ca raspuns la inflamatie si la alti factori de stres, dar ei urmeaza, de asemenea, modele de secretie asociate cu ritmurile circadiene. Suprimarea suprarenala apare atunci cand expunerea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale la corticosteroizi exogeni duce la o productie inadecvata de cortizol. Durata si doza terapiei cu corticosteroizi nu pot prezice exact momentul in care pacientii vor dezvolta suprimarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Chiar si corticosteroizii inhalati si chiar si cei topici pot provoca supresia suprarenalei. Suprimarea suprarenala va aparea adesea dupa intreruperea brusca a tratamentului cu corticosteroizi si, prin urmare, reducerea treptata a dozei pana in momentul intreruperii administrarii este adesea parte a protocoalelor de tratament cu corticosteroizi.

- Caracteristici sugestive pentru Sindromul Coushing: Sindromul Cushing poate aparea la pacientii care administreaza corticosteroizi prin toate caile de administrare. Caracteristicile specifice se refera la cresterea in greutate si la redistribuirea adipozitatii (pernuta de grasime dorsocervicala, alias ,,cocoasa de bivol", cresterea grasimii faciale, alias ,,faciesul lunii" si obezitatea trunchiului) observata datorita excesului de cortizol. Aceste caracteristici se pot dezvolta in primele doua luni de tratament cu corticosteroizi. Riscul este mai mare la pacientii cu un indice de masa corporala mai mare la momentul initial, la pacientii mai tineri si la cei cu un aport caloric mai mare.

- Diabet si hiperglicemie: Corticosteroizii sunt cea mai frecventa cauza a diabetului zaharat indus de medicamente. Tratamentul cu corticosteroizi creste, de asemenea, rezistenta la insulina la pacientii cu diabet zaharat. Un efect hiperglicemic dependent de doza apare la pacienti in cateva ore de la expunere, iar efectul pare sa fie mai mare asupra nivelurilor de glucoza postprandiala decat asupra nivelurilor de glucoza a jeun.

- Miopatie: Corticosteroizii sunt asociati cu slabiciune si atrofie a muschilor proximali, care se dezvolta de obicei pe parcursul a cateva saptamani sau luni de zile. Dozele mai mari pot duce la un debut mai rapid. Mialgiile si sensibilitatea muschilor nu se observa de obicei. Corticosteroizii au efecte catabolice asupra muschilor care duc la scaderea sintezei proteinelor si la cresterea catabolismului proteinelor. Simptomele se vor ameliora de obicei si apoi se vor rezolva in 3 pana la 4 saptamani dupa intreruperea corticosteroizilor.

- Glaucom si cataracta: Exista un risc dependent de doza atat pentru glaucom, cat si pentru cataracta pentru pacientii tratati cu corticosteroizi. Glaucomul este cea mai grava complicatie dintre cele doua. Corticosteroizii sistemici pot duce la o crestere nedureroasa a presiunii intraoculare, care poate provoca atrofia nervului optic si pierderea campului vizual. Aceasta presiune crescuta se va rezolva in cateva saptamani de la intreruperea terapiei cu corticosteroizi; cu toate acestea, afectarea nervului optic si pierderea vederii pot fi permanente.

- Tulburari psihice: Corticosteroizii pot provoca o serie de tulburari psihice, inclusiv psihoza, agitatie, insomnie, iritabilitate, hipomanie, anxietate si labilitate a dispozitiei. Psihoza este de obicei observata numai la doze mari (peste 20 mg prednison/zi sau echivalent) pe perioade prelungite. Aceste caracteristici psihotice pot necesita tratament antipsihotic daca persista.

- Imunosupresie: Efectele imunosupresoare si antiinflamatorii dorite ale corticosteroizilor pot, de asemenea, predispune pacientii la infectie. O metaanaliza a 2000 de pacienti a constatat ca rata infectiei este semnificativ mai mare la pacientii care utilizeaza corticosteroizi sistemici cand doza zilnica a fost de 10 mg/zi.  In special, pacientii tratati cu corticosteroizi sunt susceptibili la infectii fungice si virale invazive.

- Efecte adverse cardiovasculare: Utilizarea corticosteroizilor este asociata cu hipertensiune arteriala, hiperglicemie, obezitate si exista dovezi contradictorii cu privire la hiperlipidemie. Activitatea mineralocorticoizilor, care variaza in functie de corticoizi, duce la retinerea apei libere si a sodiului cu excretie de potasiu. Studiile au descoperit ca utilizarea corticosteroizilor este asociata cu rate mai mari de evenimente cardiovasculare, fibrilatie si flutter atriala nou-aparute, insuficienta cardiaca si boala cardiaca ischemica.

- Efecte adverse gastrointestinale: efectele gastrointestinale multiple se coreleaza cu terapia cu corticosteroizi, inclusiv gastrita, boala ulcerului peptic, distensia abdominala si dispepsia. Dovezile sugereaza ca riscul de ulcer peptic din cauza tratamentului cu corticosteroizi este scazut. Cu toate acestea, creste semnificativ, de aproape patru ori, atunci cand este utilizat in combinatie cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

- Efecte adverse dermatologice: Utilizarea corticosteroizilor induce atrofia pielii, ducand la subtierea si fragilitatea pielii si striatii si purpura. Striurile sunt de obicei permanente, in timp ce celelalte modificari sunt reversibile. In plus, afectarea vindecarii ranilor cutanate este asociata cu utilizarea corticosteroizilor. Corticosteroizii inhiba migrarea leucocitelor si macrofagelor, reduc sinteza colagenului si maturizarea plagii si scad expresia factorului de crestere a keratinocitelor.

- Suprimarea cresterii: Pe langa efectele adverse de mai sus, copiii si adolescentii sunt, de asemenea, expusi riscului de suprimare a cresterii. Terapia cu corticosteroizi orali la copii are legatura cu cresterea intarziata si cu pubertatea. In plus, exista dovezi care sugereaza ca inaltimea finala a copiilor sub terapie cu corticosteroizi poate scadea, de asemenea. Este important, desi cresterea redusa poate fi un efect independent al terapiei cu corticosteroizi, poate fi si un marker al supresiei suprarenale.

Contraindicatii: 

Contraindicatiile la corticosteroizi includ:

• Hipersensibilitate la orice componenta a formularii
• Administrarea concomitenta de vaccinuri vii sau vii atenuate (cand se utilizeaza doze imunosupresoare)
• Infectie fungica sistemica
• Osteoporoza
• Hiperglicemie necontrolata
• Diabet zaharat
• Glaucom
• Infectie articulara
• Hipertensiune arteriala necontrolata
• Herpes simplex
• Keratita
• Varicela

Contraindicatiile relative suplimentare includ boala ulcerului peptic, insuficienta cardiaca congestiva si infectiile virale sau bacteriene necontrolate de antiinfectiosi.

Bibliografie:

Alexander Hodgens; Tariq Sharman, Corticosteroids, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan, National Library of Medicine official website

Alisha D. Sellers PharmD, Corticosteroids: Uses, Types, Side Effects and Interactions, Healthline official website

Platforma online Mediately

Autor: Farmacist Marza Andreea Simona